Li-Fraumeni синдром, или LFS, е генетично състояние, което предразполага индивиди към различни видове рак. Хората с НЛП често развиват тези ракови заболявания по-рано в живота от това, което е характерно за общото население. Може да има и по-голям риск от втори или последващи ракови заболявания при LFS.
Синдромът е бил разпознат за първи път в няколко семейства, които развиват широк спектър от различни видове рак, особено саркоми, в началото на живота.
Освен това, членовете на семейството изглежда са по-склонни да развият множество, нови и различни ракови заболявания през целия си живот. Фредерик Ли и Джоузеф Фраумени, млади, са били лекари, които първи съобщават за тези открития през 1969 г. и това е името на LFS.
Защо по-високият риск от ракови заболявания?
Хората с синдром на Li-Fraumeni имат по-висок риск от рак, защото са наследили това, което е известно като герминативна мутация в важен ген, наречен TP53.
Зародишната мутация е генетична промяна, която се е появила в зародишната линия на родителите на засегнатото лице, т.е. първоначално се появява мутация в клетките на яйчниците или тестисите, които пораждат яйцеклетки и сперматозоиди. Мутациите в тези клетки са единствените видове мутации, които могат да бъдат предадени директно на потомството по време на зачеването, когато яйцеклетката и сперматозоидите се срещат, за да образуват зигот. Така, герминативните мутации ще засегнат всяка клетка в тялото на новото потомство; за разлика от това, соматичните мутации се развиват някъде в индивид в определен момент след зачеването или много, много по-късно и засягат променлив брой клетки в тялото.
Ключовите зародишни мутации в семейства с LFS са тези, които засягат функцията на TP53 гена. В света на изследванията на рака, TP53 генът е толкова критичен, че е наречен "пазител на генома".
ТП53 е ген за потискане на тумора - това е ген, който предпазва клетката от една стъпка по пътя към рак.
Когато този ген мутира такава, че не работи, както е предвидено или че функцията му е значително намалена, клетката може да прогресира до рак, често в комбинация с други генетични промени. Изпитването за ТТ53 герминативни мутации първоначално се развива през 1990 г., когато се потвърждава връзката между р53 и LFS. Оттогава са открити близо 250 мутации в целия TP53 ген.
Мутация в друг ген, hCHK2, също е свързана с LFS, но нейното значение е неясно. Генът hCHK2 е тумор-супресорен ген, който се активира в отговор на увреждане на ДНК. Само малък брой семейства носят тази мутация, а засегнатите имат подобна гама от злокачествени заболявания като тези с TP53 мутации.
Колко висок е рискът?
Смята се, че като цяло човек с ЛЗС има 50% шанс да развие рак на възраст до 40 години и до 90% вероятност до 60-годишна възраст. Ако имате LFS, индивидуалният риск зависи отчасти от независимо дали сте мъж или жена, като жените обикновено имат по-висок риск от мъжете.
Ако погледнете риска от рак при мъжете и жените с НЛП на 50-годишна възраст, тогава рискът от развитие на рак се разпада, както следва: 93% за жените и 68% за мъжете.
Ако развият рак, жените също са склонни да развият този рак на по-ранна възраст: средно 29 години, спрямо 40-годишна възраст при мъжете.
По-високият риск при жените се дължи основно на ранната рак на гърдата, според проучването на Май и колегите. Тези изследователи също установяват, че сред жените, които са дали положителен резултат за мутации с ТП53, ракът на гърдата е най-често срещаният злокачествен тумор. Кумулативната честота на рак на гърдата е била около 85 процента на 60-годишна възраст. В същото проучване рискът от рак на гърдата се е увеличил значително по време на 20-те години на XX век, което потвърждава, че скринингът на рак на гърдата, започващ на 20-годишна възраст, е добра практика при жени с LFS.
Това ниво на риск за TP53 мутации е сравнимо с това, наблюдавано при женските с герминативни мутации в BRCA1 и BRCA2 - тези гени станаха известни с популярно съобщаване за генетично изследване на BRCA1 / 2 мутации и превантивни мастектомии (от известни личности като Анджелина Джоли).
Какви са раковите заболявания на ядрото?
Всеки рак може да се развие във всяко лице по всяко време. Въпреки това, хората с НЛП са известни с ранна диагноза рак и висок риск от живота на няколко "ядрени" видове рак, включително следните:
- Остеосарком - най-често срещаният тип рак, който започва в костите
- Сарком на меките тъкани - вид рак, който се развива от определени тъкани, като мазнини, мускули, нерви, влакнести тъкани, кръвоносни съдове или дълбоки кожни тъкани
- Ранен рак на гърдата
- Мозъчни тумори
- Левкемия - рак на кръвообразуващите клетки
- Адренален кортикален карцином - рак на надбъбречната кора, което е външният слой на надбъбречните жлези. Надбъбречните жлези лежат върху бъбреците и играят важна роля в различните хормонални функции.
В проучване от 1997 г. на Kleihues най-често идентифицираният сарком при LFS е остеосарком, който съответства на 12,6% от случаите, последвани от мозъчни тумори (12%) и саркоми на меките тъкани (11,6%). От саркомите на меките тъкани най-често се идентифицират рабдомиосаркоми (RMS). Други съобщени по-рядко саркоми включват фибросаркоми (които вече не се считат за истинска единица), атипични фиброксантоми, лейомиосаркоми, орбитални липосаркоми, саркоми на вретеновидни клетки и недиференцирани плеоморфни саркоми. Хематологични неоплазми или ракови заболявания на кръвта (като остра лимфобластна левкемия и лимфом на Hodgkin) и адренокортикални карциноми се наблюдават при честота от 4,2 и 3,6%.
Тъй като са идентифицирани повече семейства с генетични мутации, типични за LFS, много други ракови заболявания са били замесени.
Спектърът на рак на LFS се е разширил така, че да включва меланома, белия дроб, стомашно-чревния тракт, щитовидната жлеза, яйчниците и други ракови заболявания.
Въз основа на традиционните оценки рискът от развитие на сарком на меките тъкани и рак на мозъка изглежда най-голям в детството, докато рискът от остеосарком може да е най-висок по време на юношеството, а рискът от рак на гърдата при жените значително се увеличава около 20-годишна възраст и продължава в по-възрастни зрелостта. Тези статистически данни обаче могат да се променят, тъй като практиките за тестване на гени за предразположение към рак се развиват.
Как е дефиниран Li-Fraumeni синдромът?
Има различни критерии и определения за този синдром. Някои са по-приобщаващи от други. Класическата LFS е най-рестриктивната дефиниция, тъй като изисква диагностика на саркома преди 45-годишна възраст, докато последващи определения като критериите на Chompret се опитаха да се сгънат в развиващите се научни познания за туморните типове и за възрастта при диагностициране.
Класически критерии за LFS:
- Вие сте диагностицирани със сарком (тип рак, който включва клетки на мускулен / скелетен / стави / мазнини) преди 45-годишна възраст и
- Родител от първа степен (родител, сестра или дете) с рак, диагностициран преди 45-годишна възраст и
- Друг роднина от първа или втора степен (включително лели, чичовци и др.) С рак, диагностициран преди 45-годишна възраст или с диагноза сарком на всяка възраст.
Критерии, подобни на Li-Fraumeni (LFL):
- Критериите за LFL хвърлят по-широка мрежа за включване на други видове рак и включват някои роднини, диагностицирани след 45-годишна възраст и има две различни дефиниции в употреба:
- Дефиниция за бреза: Вие сте диагностицирани с рак или сарком на детска възраст, мозъчен тумор или адренокортикален карцином, диагностициран преди 45-годишна възраст и с роднина първа или втора степен с типичен рак Li-Fraumeni (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином или левкемия) във всяка възраст и първостепенна или втора степен с рак преди 60-годишна възраст.
- Дефиниция на зърно: Имате 2 роднини от първа или втора степен с злокачествени заболявания, свързани с Li-Fraumeni (сарком, рак на гърдата, мозъчен тумор, левкемия, адренокортикален тумор, меланом, рак на простатата, рак на панкреаса).
Критерий за Chompret:
- Имате тумор, принадлежащ на туморния спектър на Li-Fraumeni (сарком на меките тъкани, остеосарком, пременопаузен рак на гърдата, мозъчен тумор, адренокортикален карцином, левкемия или бронхоалвеоларен белодробен рак) преди 46-годишна възраст и поне един първи- (с изключение на рак на гърдата, ако имате рак на гърдата) преди навършване на 56-годишна възраст или с множество тумори или
- Имате множество тумори (с изключение на многобройни тумори на гърдата), 2 от които принадлежат към туморния спектър на Li-Fraumeni, а първата от тях е настъпила преди 46-годишна възраст или
- Вие сте диагностицирани с адренокортикален карцином или хориоиден плексуален тумор, независимо от семейната история.
Според прегледа на LFS от Schneider и колеги, най-малко 70 процента от клинично диагностицираните лица (т.е. използвайки определения като тези по-горе) имат идентифицирана вредна генетична мутация в TP53 туморния супресор ген.
Управление на раковите заболявания
Ако човек с НЛП развие рак, препоръчва се рутинно лечение на рак, с изключение на рак на гърдата, при който се препоръчва мастектомия, а не лумпектомия, за да се намалят рисковете от втори рак на гърдата и да се избегне радиационната терапия.
На пациентите с НЛП се препоръчва да избягват лъчевата терапия, когато е възможно, за да се ограничи рискът от вторични радиационно-индуцирани злокачествени заболявания. Въпреки това, когато радиацията се счита за медицински необходима, за да се подобри шансът за оцеляване от даден злокачествен образ, тя може да се използва по преценка на лекуващия лекар и пациента.
Проверка и наблюдение
Има нарастващ призив към експертите да формират консенсус за това как семействата с FLS трябва да бъдат подлагани на проверка и грижи. За съжаление, докато науката се развива бързо, все още няма консенсус във всички области.
Честотата на вредните ТП53 мутации в общата популация не е известна и истинската честота на FLS не е известна. Оценките варират между 1 на 5 000 и 1 на 20 000. Тъй като повече семейства преминават изпитване TP53, истинското разпространение на LFS може да стане по-ясно.
Справяне с риска от рак на гърдата
В Съединените щати насоките на Националната обща ракова мрежа (NCCN) препоръчват годишна ЯМР на гърдата на възраст 20-29 години и годишен ЯМР и мамография от 30 до 75 години. В Австралия националните насоки препоръчват да се предлага двустранна мастектомия, в противен случай се препоръчва MRI на гърдата от 20 до 50 години. Шон и колеги препоръчват да се обмисли възможността за двустранна мастектомия или скрининг на гърдата, които намаляват риска при жени без рак с мутация в гена TP53 .
Препоръки на NCCN
Въз основа на констатацията, че рискът от рак на гърдата значително се увеличава след второто десетилетие, препоръките включват, че двустранната мастектомия трябва да се вземе предвид от 20-годишна възраст. Годишният риск от рак на гърдата достига върхове около 40-45 години и след това намалява, така че двустранната мастектомия по-малко вероятно да се възползват от жените над 60-годишна възраст.
- Информираност на гърдите, започваща на 18-годишна възраст, с периодичен, последователен гръден самоконтрол.
- Проверка на клиничната гърда на всеки 6-12 месеца, започваща на 20-годишна възраст
- Възраст 20-29 години, годишен скрининг на гърдата с рентгенография
- Възраст 30-75 години, годишен скрининг на MRI при гърди с контраст и мамография с отчитане на томозинтеза
- Възраст> 75 години, управлението трябва да се разглежда индивидуално.
- При жени с TP53 мутация, които са лекувани за рак на гърдата и които не са имали двустранна мастектомия, скринингът с годишен ЯМР на гърдата и мамограмата трябва да продължи както е описано по-горе.
- Когато се обсъжда възможността за мастектомия за намаляване на риска, трябва да има съвет относно степента на защита, степента на специфичния за възрастта риск от рак, възможностите за възстановяване и конкурентните рискове от други видове рак. Трябва да бъдат включени психосоциални, социални и аспекти на качеството на живот, които да подлежат на мастектомия, намаляваща риска.
Обръщане към друг риск от рак
Препоръки на NCCN
- Изчерпателен физически преглед, включващ неврологичен преглед с висок индекс на подозрение за редки ракови заболявания и второ злокачествено заболяване при оцелели от рак на всеки 6-12 месеца.
- Колоноскопия и горна ендоскопия на всеки 2-5 години, започващи на възраст 25 години или 5 години преди най-ранния известен рак на дебелото черво в семейството (в зависимост от това кое от двете настъпи първо).
- Годишен дерматологичен преглед, започващ на 18 години.
- Годишно MRI за цялото тяло
- Годишното MRI на мозъка може да се извърши като част от MRI на цялото тяло или като отделен изпит.
Други форми на скрининг и наблюдение
Проведено е пилотно проучване на позитронна емисионна томография (FDG-PET) / CT скенери при възрастни с LFS, които са открили тумори при три от 15 индивида. Тези PET-CT сканирания, въпреки че са подходящи за откриване на определени тумори, също повишават излагането на радиация всеки път, когато са направени, така че този метод на сканиране е спрян и е преместен на магнитен резонанс на цялото тяло за възрастни с вредни варианти на TP53 .
Няколко изследователски групи са започнали да използват интензивна скринингова програма, включваща бърза MRI на цялото тяло, MRI на мозъка, абдоминален ултразвуков преглед и лабораторни изследвания на надбъбречната кортикална функция. Този вид програма за наблюдение може да подобри оцеляването на хората с НЛП чрез откриване на тумори, преди да има някакви симптоми, но са необходими повече изследвания, за да се покаже, че този вид режим работи при възрастни и деца с LFS.
Лица с LFS са били запитани за нагласите си към наблюдението на рака и повечето от тях вярват в стойността на наблюдението за откриване на тумори на ранен етап. Те също така съобщават за чувство за контрол и сигурност, свързано с участието в редовна програма за наблюдение
Тестване на деца за мутации TP53
Възможно е да се изследват деца и юноши за отличителните мутации на LFS, но са изразени опасения относно потенциалните рискове, ползи и ограничения в това отношение, включително липсата на доказани стратегии за наблюдение или превенция и загриженост относно заклеймяването и дискриминацията.
Беше препоръчително тестването на индивиди на възраст под 18 години за патогенни варианти на ТР53 да се извърши в рамките на програма, която предоставя информация и консултации преди и след теста.
> Източници:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Изходно наблюдение при синдрома на Li-Fraumeni, като се използва магнитно-резонансно изображение на целия организъм: метаанализ [публикуван на 3 август 2017 г.]. JAMA Oncol.
> Синдром на Correa H. Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Катрин Шон и Марк Тишковиц. Клинични последици от герминативните мутации при рак на гърдата: TP53. Ракът на гърдата Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Рискове от първи и последващи ракови заболявания сред TP53 мутационните носители в NCI LFS кохортата. Рак . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Насоки за клинична практика на NCCN в областта на онкологията 1.2018 - 3 октомври 2017 г .: Генетична / фамилна високорискова оценка: гърдата и яйчниците. Насоки за клинична практика на NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 версия на критериите за Chompret за синдрома на Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.