Вашето тяло има различни видове бели кръвни клетки. Един вид, лимфоцитът , идва в два основни типа: В-клетката и Т-клетката. Тук, в контекста на лечението на рака, ние се занимаваме основно с този втори тип, Т-клетката.
И така, каква е терапията с химерни антигенни рецептори (CAR) Т-клетки? Накратко, това е най-модерната терапия, която генетично програмира вашите собствени Т-клетки да бъдат по-добре да разпознават и атакуват рака вътре.
Той е един от многобройните видове имунотерапии, които се изследват. Ако се интересувате от биотехнологията, която стои зад този вид терапия, по-подробно обяснение за това как работи терапията с ТН клетъчни клетки предлага тази перспектива.
Тук фокусът е върху тези "живи терапии" и други подобни лечения, които действат чрез Т-клетките - "войници на имунната система" на вашето тяло - за борба с рака, като разпознават и атакуват туморните клетки. Някои терапии за рак, които използват Т-клетките на вашето тяло, вече са одобрени, а други се очаква да последват много скоро.
Подготовка на пътя с имуностимулирано лечение
Прокарването на имунната система на тялото ви, за да се опитате да се борите с рака, не е съвсем ново. Всъщност има примери за такива терапии (които се фокусират върху отговора на Т-клетките), които вече са получили одобрение от FDA: например sipuleucel-T, ипилимумаб и блинтумомаб.
лечение | Тип рак | Действие на имунната система |
Sipuleucel-T (Provenge) | Някои случаи на напреднал рак на простатата |
|
Ипилимумаб (Yervoy) | Някои случаи на злокачествен меланомен рак на кожата |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Повишена или рефрактерна B-клетъчна прекурсорна остра лимфобластна левкемия (ALL) при възрастни и деца |
|
Единият от тях, sipuleucel-T, звучи много подобно на терапията с ТС-ТА клетъчни клетки, тъй като използва имунните ви клетки, които първо се събират от кръвта поотделно и след това се обработват в лабораторията; те се активират и се направят по-отзивчиви към туморните клетки, след което се вливат обратно в кръвния поток като терапия.
Sipuleucel-T се счита за "автоложна ваксина" или за "автоложна клетъчна имунотерапия", а не за терапия на ТС клетки, тъй като имунните клетки се обучават да реагират, вместо да бъдат генетично манипулирани, за да отговарят на туморните клетки ,
Имунните инхибитори на контролни точки като ипилимумаб (горе) работят с различни механизми на "имунната система" за "прилагане на спирачките" или "удряне на педала за газ" върху имунната система на организма, за да се опитате да използвате имунната си защита срещу рака. Ипилимумаб е само един пример за лекарство, което работи по този начин. Друг пример за инхибитор на имунната контролна точка е pembrolizumab (Keytruda), който е насочен към "ключа за включване и изключване" на Т-клетките, наречен PD-1.
CAR-T Cell Therapies: Истински "Живи наркотици"
Терапиите с КАР-Т клетка, обаче, са явно тяхната собствена отделна структура. Т-клетките се изваждат от тялото ви, генетично програмирани, за да разпознаят и убият по-добре туморните клетки, а след това отново да бъдат въведени като жива терапия. Клетките могат да бъдат конструирани и да се отглеждат само за 21 дни и след това да се влеят отново в кръвта.
Терапевтичната Т-клетъчна терапия не е вид терапия, която ще бъде използвана, преди да се опитат други лечения - поне засега. Тези по-нови терапии обикновено произтичат от нещастния факт, че при пациенти с късен стадий на заболяването, традиционните лечения на рак, включително хирургия, химиотерапия и лъчева терапия, често предлагат ограничена ефикасност.
Досега терапиите с КАР-Т клетки са достъпни само за пациенти, които са се записали в клинични проучвания, тъй като лечението се счита за разследващо в САЩ, но това може скоро да се промени. КАР-Т клетъчните терапии могат да станат одобрени от FDA и достъпни извън клиничните изпитвания, колкото е възможно по-скоро след 2017-2018.
Появява се кратък списък на някои основни кандидати, които се разработват клинично.
CTL019 (tisagenlecleucel) от Novartis
CTL019 е терапия с Т-клетки, базирана на CD19-специфичен химерен антиген (CAR).
Нека започнем с разопаковането на предходното изречение: CD19 е молекула на определени имунни клетки, наречени В-клетки, и тези клетки могат да бъдат източник на някои видове левкемия и лимфом .
Една доза от CTL019 доведе до дълги ремисии и евентуално лекувани (все още не знаем) на десетки пациенти в проучвания, които са изчерпали терапевтичните възможности.
Тук е налице понижение на заболяванията, за които CTL019 се разглежда в момента:
- CTL019 получи наименование за пробивна терапия на FDA за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ / рефракторен дифузен голям В-клетъчен лимфом (DLBCL). (Лимфомите обикновено се категоризират в две основни групи: Hodgkin и Non-Hodgkin. Най-често срещаният вид неходжкинов лимфом е DLBCL).
- CTL019 също се одобрява за лечение на рецидивиращи или рефрактерни педиатрични и млади възрастни пациенти с остра лимфобластна левкемия на В-клетки (ALL).
CTL019 получи единодушен (10-0) глас от одобрението на Консултативния комитет по онкологични лекарства на FDA, което означава, че нещата изглеждат обещаващи за окончателното му одобрение. Novartis има за цел CTL019 да бъде одобрен за лечение на рецидивиращи или рефрактерни В-клетъчни ВОЛ при педиатрични и млади възрастни пациенти. Левкемията е най-ранният детски рак, а ВСИЧКИ са най-често срещаните форми, които причиняват около 25% от детския рак. Има различни видове ВСИЧКИ, включително В-клетките ВСИЧКИ и Т-клетки ВСИЧКИ, а подтипове вътре могат да носят собствените си прогнози.
CTL019 понастоящем е подложен на приоритетно преразглеждане и своевременното одобрение би направило първата терапия с CAR-T клетки да бъде на разположение. Третирането на ТС клетки ще бъде достъпно само за малък брой деца и млади възрастни, чиято левкемия не отговаря на стандартните грижи. Тези пациенти обикновено имат лоша прогноза, но в основното изпитване на терапията в почти дузина държави 83% от пациентите са отишли в опрощаване. Година по-късно две трети останаха.
Тъй като лечението унищожава не само левкемичните В-клетки, но и здравословния, богат на зародиша сорт, пациентите се нуждаят от лечение, за да ги предпазят от инфекция. Те получават инфузии от имунни глобулини на всеки няколко месеца като защитна мярка.
Една от най-честите нежелани реакции се нарича синдром на освобождаване на цитокини, което причинява висока температура и грипоподобни симптоми, които в някои случаи могат да бъдат толкова опасни, че пациентът да се окаже интензивно. Другата сериозна тревога е невротоксичността, която може да доведе до временно объркване или потенциално фатално подуване на мозъка.
За да се опита да гарантира безопасността на пациентите, Novartis не планира типично пускане на продукта, като наркотикът се избутва възможно най-широко и агресивно. Компанията вместо това ще определи от 30 до 35 медицински центрове за администриране на лечението. Много от тях взеха участие в клиничното изпитване и всички получиха задълбочено обучение.
Axicabtagene Ciloleucel от Kite Pharma
Основана в Санта Моника, Калифорния, Kite Pharma е компания, която се фокусира върху клетъчните терапии с CAR и Т-клетъчни рецептори. Кайт развива терапия с ТС клетки, наречена аксикагтаген цилолеуцел, която понастоящем е приоритетно прегледана в САЩ за лечение на пациенти с рефрактерен агресивен неходжкинов лимфом (НХЛ). Пациентите с рефрактерен агресивен НХЛ са изправени пред зловеща прогноза с само 50 процента шанс да оцелеят шест месеца. Това подчертава спешната медицинска потребност на тези пациенти.
Подобно на CTL019, аксикагдаген цилолеуцел също така е насочен към антиген CD19, протеин, експресиран върху клетъчната повърхност на В-клетъчните лимфоми и левкемии. Т клетки на пациента са конструирани да експресират химерен антиген-рецептор (CAR), за да насочат антиген CD19.
В процеса на разработване и одобряване на лекарства, ацикабагенден цилолеуцел има подобен профил с този на CTL019, тъй като фокусът върху злокачествените заболявания, които имат B-клетъчен произход, но В-клетката ALL не изглежда да е част от клиничното развитие по това време.
Тук се наблюдава спад на заболяванията, за които се разглежда в момента аксикабтаген цилолеуцел:
- Axicabtagene ciloleucel е получил статут на пробивна терапия за дифузна голяма B-клетъчна лимфома (DLBCL), трансформиран фоликуларен лимфом (TFL) и първичен медиастинален В-клетъчен лимфом (PMBCL) от регулаторната подкрепа на US FDA и PRIME DLBCL в ЕС.
Приемането като пробивна терапия от FDA се подкрепя от данните от пробното проучване на фаза 2 на ZUMA-1, което отговаря на първичната крайна точка за коефициент на обективна реакция (ОРР), регистрирана след еднократна инфузия на аксикабагенен цилолеуцел с 82% (р <0,0001). При средно проследяване от 8,7 месеца, 44% от пациентите са имали продължаващ отговор, който включва 39% от пациентите в пълен отговор (CR).
Честите нежелани реакции включват изчерпване на здравите клетки, които се борят с инфекцията и помагат да се съсирва кръвта. Както при CTL019, един от най-честите нежелани реакции се нарича синдром на освобождаване на цитокини, което причинява висока температура и грипоподобни симптоми, които в някои случаи могат да бъдат толкова опасни, че пациентът да се окаже интензивно. Енцефалопатията може да доведе до временно объркване или потенциално фатално оток на мозъка. Има три смъртни случая в хода на регистрационния процес, които не се дължат на прогресиране на заболяването, от които две събития се считат за свързани с аксикабтаген цилолеуцел. Отново се очаква клиничното развитие на тези лекарства да продължи внимателно.
GoCAR-T, кандидат за твърди тумори от Bellicum Pharmaceuticals
Медицински кандидати, включващи BPX-601 (кандидат за GoCAR-T, за солидни тумори, проектиран с патентован ключ за активиране на iMC за подобряване на ефикасността, фаза I), и BPX-701 кандидат за афинитет TCR, за солидни тумори , проектирани с предпазен прекъсвач CaspaCIDe, фаза I).
И така, какво значи всичко това? По същество тази група работи върху усъвършенстването на технологията CAR T-клетки, така че тя да позволи на клинициста повече контрол над отговора на Т-клетките. GoCAR-Т клетките са предназначени да бъдат напълно активирани само когато са изложени както на раковите клетки, така и на агент, наречен rimiducid. И така, в идеалния случай клиницистът би могъл да контролира степента на активиране на CAR-Т клетките чрез коригиране на схемата на приложение на римидоцид, но убиването на клетките все още би се случило в зависимост от тумора.
Други кандидати
Juno е компания, която се фокусира върху JCAR017, продукт от CAR-T, който е насочен към CD19. Juno се опитва да получи JCAR017 на пазара още през 2018 г. за NHL. Компанията е партньор с Celgene в тези усилия.
ZIOPHARM Oncology има CD19-специфичен продукт и работи върху CD33-специфична CAR T-клетъчна терапия за рецидивираща / огнеупорна остра миелоидна левкемия (AML). NantKwest е компания за имунотерапия, фокусирана върху използването на естествени убийци (NK) клетки за лечение на рак, инфекциозни заболявания и възпалителни заболявания.
NK клетъчната платформа на компанията е проектирана да индуцира клетъчна смърт срещу рак или инфектирани клетки чрез три различни режима на действие - директно убиване при използване на активирани NK клетки (aNK); антитяло-медиирано убиване при използване на hNKs и целенасочено активирано убиване при използване на таНК.
Словото от
Някои от ранните резултати от лечението с CAR-T клетки са много вълнуващи и предлагат нови терапии на групи от пациенти, които никога не са имали такива възможности преди това. Също така има и неуспехи и доста малко отстраняване на проблемите, за да се направят тези терапии възможно най-ефективни с най-малкото количество токсичност.
Тъй като изследователите научават повече за имунния отговор, който се използва при тези терапии, и въздействието върху целевите злокачествени заболявания, трябва да се появи по-ясна картина на рисковете и ползите.
> Източници:
> Ван М, Ин Б, Уан Х., Уанг Р. Р. Текущ напредък в имунотерапията на рак на базата на Т-клетки. Имунотерапия . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Устойчивост на дълготрайни плазмени клетки и хуморален имунитет при индивиди, които отговарят на CD19-насочена CAR T-клетъчна терапия. Кръв. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite получава преглед на приоритетите на Американската агенция по храните и лекарствата за Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Достъп до юли 2017 г.
> Morris ЕС, Stauss HJ. Оптимизиране на генната терапия на Т-клетъчния рецептор за хемологични злокачествени заболявания. Кръв . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Парк JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-насочени CAR Т-клетъчни терапевтични средства за хематологични злокачествени заболявания: тълкуване на клиничните резултати до момента. Кръв . 2016; 127 (26): 3312-3320.