Имунотерапия 101: Какво е и как работи

Как имунотерапията може да помогне на нашите имунни системи Борба с рака

Ако се чувствате объркани за това как точно имунотерапията работи за лечение на рак, има основателна причина. Имунотерапията не е само един вид лечение; по-скоро има няколко широкообхватни вида лечение, които попадат в тази рубрика. Общото нещо е, че тези лечения или използват имунната система, или принципите на имунния отговор, за да се борят с рака.

С други думи, тези лечения, наричани биологична терапия, се използват или за промяна на имунната система на тялото, или за използване на вещества, произведени от имунната система, за борба с рака.

Защо имунологията е толкова вълнуваща?

Ако сте чели вестник наскоро, вероятно сте видели заглавия с драматични послания като "лечението е близо", когато се описва имунотерапия. Дали това е нещо, за което да се развълнува, или е просто още медийна реклама?

Докато едва започваме да научаваме за тези лечения и те със сигурност не работят за всички видове рак, областта на имунотерапията наистина е нещо, което трябва да се вълнува. Всъщност имунотерапията е наречена 2016 клиничен рак на годината от Американското общество по клинична онкология. За тези, които живеят с рак, тази област, заедно с напредъка в леченията като целенасочени терапии, са причина да се чувства надежда - не само за бъдещето, но и за днес.

За разлика от много напредъка в онкологията, който се основава на по-ранни лечения, имунотерапията е преди всичко напълно нов начин за лечение на рак (неспецифичните имуномодулатори като интерферон са около няколко десетилетия). В сравнение с много други лечения:

• Някои от тези лечения могат да работят в различни видове рак (с други думи, лекарството може да работи за, да речем, меланом и рак на белия дроб).

• Някои от тези лечения могат да работят за най-напредналите и най-трудните за лечение ракови заболявания (например, те могат да бъдат ефективни при рак като напреднал рак на белия дроб или рак на панкреаса).
• В някои случаи резултатите са трайни - това, което онколозите наричат ​​"траен отговор". Повечето ракови заболявания за твърди тумори, като химиотерапия и лекарства, които са насочени към специфични генетични промени в раковите клетки, са ограничени; раковите клетки накрая стават резистентни към лечението. Докато никой не смее да шепне думата "лек" все още, има надежда, че за малцинство от хора с някои видовете ракови заболявания - тези лекарства могат да предложат възможност за дългосрочен контрол на рака.

История на имунотерапията

Концепцията за имунотерапията всъщност е съществувала отдавна. Преди столетие, лекар, известен като Уилям Коли отбеляза, че някои пациенти, когато са заразени с бактерия, изглежда са се справили с рака. Друг лекар, на име Стивън Розенберг, е заслужаван да задава въпроси за различен феномен с рак. В редки случаи ракът може да изчезне без лечение. Тази спонтанна ремисия или регресия на рака е документирана, въпреки че е много рядко явление.

Теорията на д-р Розенберг е, че имунната система на пациента му е нападнала и изчиствала рака.

Теория зад имунотерапията

Теорията зад имунотерапията е, че нашата имунна система вече знае как да се бори с рака. Точно както нашите тела могат да идентифицират, маркират и монтират имунен отговор срещу бактерии и вируси, които нахлуват в тялото ни, раковите клетки също могат да бъдат маркирани като абнормни и елиминирани от имунната система.

Тогава защо нашите имунни системи не се борят с всички ракови заболявания?

Изучаването на механизма на лекарствата за имунотерапия поставя въпроса: "Ако нашите имунни системи знаят как да се борят с рака, защо не?

Как един от двама мъже и една от три жени са предназначени да развият рак през целия си живот?

На първо място, нашата имунна система работи изключително добре в процеса на почистване на увредени клетки, които в крайна сметка биха могли да станат ракови клетки. Имаме няколко гени, вградени в нашата ДНК, известни като гени за потискане на тумори , които осигуряват чертежа на протеини, които ремонтират и отстраняват тялото на клетките, които са били повредени. Може би по-добър въпрос може да бъде, "защо да не развием рак по-често?"

Никой не знае точно защо някои ракови клетки избягват откриването и унищожаването от имунната система. Част от причината е, че раковите клетки могат да бъдат по-трудни за откриване от бактериите или вирусите, защото те се появяват от клетки, които се считат за нормални от нашата имунна система. Имунните клетки са предназначени да категоризират това, което виждат като самостоятелно или не-самостоятелно, и тъй като раковите клетки произтичат от нормалните клетки в тялото ни, те могат да се промъкнат нормално. Обикновеният обем на раковите клетки също може да играе роля, като броят на раковите клетки в тумора превъзмогва способността на по-малкия брой имунни клетки.

Но причината вероятно е по-трудна от разпознаването или числата - или поне, раковите клетки са по-трудни. Често ракови клетки избягват имунната система, като "преструват", че изглеждат като нормални клетки. Някои ракови клетки са измислили начини да се прикрият, да поставят маска, ако искате. Скривайки се по този начин, те могат да избягат от откриването. Всъщност, един тип имунотерапия действа като същевременно премахва маската от туморните клетки.

Като последна бележка, важно е да се отбележи, че имунната система има добър баланс на чекове и баланси. От една страна е важно да се борим с чуждестранните нашественици. От друга страна, ние не искаме да се борим с клетките в собственото си тяло и в действителност автоимунните заболявания като ревматоиден артрит са свързани с "свръхактивна имунна система".

Ограничения на имунотерапията

Докато четете, важно е да разпознаете някои от ограниченията на имунотерапията на този етап от развитието. Един онколог споменава по този начин: имунотерапията е за лечение на рак, тъй като първият полет на братя Райт е за авиацията. Полето на имунотерапията е в начален стадий.

Ние знаем, че тези лечения не работят за всички, или дори за повечето хора с най-много ракови заболявания. Освен това нямаме ясна индикация за това кой точно ще има полза от тези лекарства. Търсенето на биомаркери или други начини за отговор на този въпрос е активна област на изследване по това време.

Кратък преглед на имунната система и рака

За да разберете малко как работят тези индивидуални лечения, може да ви бъде полезно да прегледате накратко как функционира имунната система за борба с рака. Нашата имунна система се състои от бели кръвни клетки, както и от тъкани на лимфната система, като лимфни възли. Въпреки че има много различни видове клетки, както и молекулярни пътища, които водят до отстраняване на раковите клетки, "големите оръжия" в борбата с рака са Т-клетките (Т-лимфоцити) и естествените убийци . Това пълно ръководство за разбиране на имунната система осигурява задълбочено обсъждане на основите на имунния отговор.

Как имунната система се бори с рака?

За да се борим с раковите клетки, има много функции, които имунната ни система трябва да изпълни. Опростено, те включват:

• Наблюдение: Най-напред имунната система трябва да намери и идентифицира раковите клетки. Нашите имунни клетки трябва да проверят всички клетки в средата и да могат да разпознават раковите клетки като не-самостоятелни. Аналогия би била дърводелски работник, който се разхождал из гората, търсейки болни дървета.
• Маркиране: Веднъж разкрити, нашата имунна система трябва да маркира или маркира раковите клетки за унищожаване. Следвайки аналогията, горският работник ще трябва да маркира или маркира болните дървета с оранжева боя.
• Сигнализиране: След като са маркирани раковите клетки, нашите имунни клетки трябва да звучат тревожно, като привличат имунните клетки, които се борят с рака, в района, където се намира. Продължавайки аналогията, горският работник би трябвало да се върне в кабинета си и да изпрати по телефона, текст и да изпрати по имейл услуга за дървета, за да дойде и да отстрани болните дървета.
• Борба: След като раковите клетки се разпознават и маркират и имунните клетки реагират на алармата и мигрират към мястото, цитотоксичните Т клетки и естествените клетки убийци атакуват и отстраняват раковите клетки от тялото. И накрая, в аналогията работниците, които обслужват дърветата, ще отсекат и ще премахнат болните дървета.

Тази статия относно начина, по който Т-клетките работят за борба с рака, описва процеса, по който се появяват тези стъпки, и тази статия относно цикъла на имунната система при рак предоставя диаграми на отделните стъпки.

Как клетките на рака се скрият от имунната система?

Може също така да бъде полезно да знаете как раковите клетки често успяват да избегнат откриването или атаката от нашата имунна система. Раковите клетки могат да се скрият чрез:

• Намаляване на експресията на антигени на повърхността на клетките. Това би било аналогично на дърветата, които премахват признаци на болестта си от клоните или листата си.
• Изразяване на вещества на повърхността на клетката, които инактивират имунната система. Раковите клетки могат да произвеждат молекули, които потискат имунния отговор. По аналогия дърветата ще направят нещо, за да преследват работниците от горския фонд и дървообработването.
• Раковите клетки също могат да причинят близки неракови клетки да отделят вещества, които намаляват ефективността на имунната система. Този подход се нарича промяна в микросредата, в зоната около раковите клетки. Продължавайки аналогията, болните дървета щяха да привлекат папратите и люляците, за да се присъединят, за да помогнат на работниците в горите да се отдалечат.

Ако сте объркани за някои от разликите между раковите клетки и това, което прави раковите клетки уникални, следващите статии обсъждат какво прави клетката клетка на рака и разликите между раковите клетки и нормалните клетки .

Видове и механизми на имунотерапията

Може да сте чували имунотерапията, описана като лечение, което "усилва" имунната система. Тези лечения всъщност са много по-сложни, отколкото просто дават тласък на имунната система. Нека да разгледаме някои от механизмите, по които работи имунотерапията, както и категориите терапии, които се използват или изследват днес.

Механизми на имунотерапията

Някои механизми, чрез които имунотерапиите могат да лекуват рак, включват:

• Помага на имунната система да разпознава рака
• Активиране и усилване на имунните клетки
• Вмешателство в способността на раковите клетки да се скрият (демаскиращи)
• Вмешават микроклимата на раковите клетки, като променят сигналите на раковите клетки
• Използване на принципите на нашата имунна система като шаблон за проектиране на лекарства против рак

Видове имунотерапия

Методите за имунотерапия, които понастоящем са одобрени или се оценяват в клинични изпитвания, включват:

• Моноклонални антитела
• Инхибитори на контролни точки
• Ракови ваксини
• Приемащи клетъчни терапии, като терапия с ТАР-клетъчни клетки
• Онколитични вируси
• Цитокини
• Адювантна имунотерапия

Важно е да се отбележи, че има значително припокриване между тези терапии. Например, лекарство, използвано като инхибитор на контролно-пропускателен пункт, може също да бъде моноклонално антитяло.

Моноклонални антитела (Терапевтични антитела)

Моноклоналните антитела работят като направят раковите клетки целеви и са били използвани за известно време, особено при ракови заболявания като някои видове лимфом.

Когато имунната ни система дойде в контакт с бактерии и вируси, се изпращат съобщения, които водят до образуване на антитела. След това, ако същият нашественик се появи отново, тялото е подготвено. Имунизации, като например грипния изстрел, показват, че имунната система е убита грипен вирус (изстрел) или инактивиран грипен вирус (назален спрей), за да произведе антитела и да се приготви, ако в тялото ви навлезе жив грипен вирус.

Терапевтичните или моноклоналните антитела работят по подобен начин, но вместо това те са "създадени от човека" антитела, предназначени да атакуват ракови клетки, а не микроорганизми. Антителата се прикрепят към антигени (белтъчни маркери) на повърхността на раковите клетки, като ключ, който се вмества в ключалка. След като раковите клетки са маркирани или маркирани, други клетки в имунната система са предупредени да унищожат клетката. Можете да мислите за моноклоналните антитела, подобни на оранжевата боя за пръскане, която може да видите на болното дърво. Етикетът е сигнал, че клетка (или дърво) трябва да бъде премахната.

Друг тип моноклонално антитяло може вместо това да се прикрепи към антиген върху ракова клетка, за да блокира сигнала за растеж от получаването на достъп. В този случай би било като поставянето на ключ в ключалката, така че друг ключ - сигнал за растеж - не може да се свърже. Лекарствата Erbitux (цетуксимаб) и Vectibix (панитумумаб) действат чрез комбиниране и инхибиране на EFGR рецептора (антиген) върху раковите клетки. Тъй като рецепторът на EGFR е блокиран, сигналът за растежа не може да се прикрепи и да каже на раковите клетки да се разделят и да растат.

Широко използваното моноклонално антитяло е лекарството за лимфом Rituxan (ритуксимаб). Тези антитела се свързват с антиген, наречен CD20 - туморен маркер, намиращ се на повърхността на раковите В лимфоцити в някои В-клетъчни лимфоми.

В момента моноклоналните антитела са одобрени за няколко случая на рак. Примерите включват:

• Avastin (бевацизумаб)
• Herceptin (трастузумаб)
• Ритуксан (ритуксимаб)
• Vectibix (панитумумаб)
• Erbitux (цетуксимаб)
• Gazyva (obinutuzumab)

Друг тип моноклонално антитяло е биспецифично антитяло. Тези антитела се свързват с два различни антигена. Едната маркира раковата клетка, а другата работи, за да наеме Т клетка и да събере двете заедно. Пример за това е Blincyto (блинтумомаб).

Конюгирани моноклонални антитела

Моноклоналните антитела по-горе работят сами, но антителата могат също да бъдат прикрепени към химиотерапевтично лекарство, токсично вещество или радиоактивна частица в метод за лечение, наречен конюгирани моноклонални антитела . Думата "конюгирана" означава "прикрепена". В тази ситуация "полезен товар" се предава директно на ракова клетка. Чрез наличието на антитяло, прикрепено към антиген върху ракова клетка и предаване на "отровата" (лекарство, токсин или радиоактивна частица) директно към източника, може да има по-малко увреждане на здравите тъкани. Някои лекарства в тази категория, одобрени от FDA, включват:

• Kadcyla (адо-трастузумаб): това е моноклонално антитяло, прикрепено към химиотерапевтично лекарство за лечение на рак на гърдата
• Adcetris (brentuximab vedotin ): това антитяло също е свързано с химиотерапевтично лекарство
• Zevalin (ибритумомаб тиуксетан): това антитяло е прикрепено към радиоактивни частици
• Ontak ( денилевкин димитокс ): това лекарство комбинира моноклонално антитяло с токсин от бактериите, което причинява дифтерия

Инхибитори на имунната контролна точка

Инхибиторите на имунните контролни точки работят, като спират спирането на имунната система.

Както бе отбелязано по-горе, имунната система има проверки и баланси, така че да не надвишава или да не постига по-добри резултати. За да се предотврати превъзмогването и причиняването на автоимунни заболявания, съществуват инхибиторни контролни точки по протежение на имунния път, които са регулирани, точно както спирачките се използват за забавяне или спиране на кола.

Както бе отбелязано по-горе, раковите клетки могат да бъдат трудни и да заблудят имунната система. Начинът, по който те правят това, е чрез белтъците на контролните точки. Протеините на контролната точка са вещества, които се използват за потискане или забавяне на имунната система. Тъй като раковите клетки произтичат от нормалните клетки, те имат способността да произвеждат тези протеини, но ги използват по абнормен начин, за да избегнат откриването им от имунната система. PD-L1 и CTLA4 са протеини в контролните точки, които се експресират в по-голям брой на повърхността на някои ракови клетки. С други думи, някои ракови клетки намират начин да използват тези "нормални протеини" по абнормен начин; за разлика от тийнейджър, който може да има оловно стъпало върху ускорителя на кола, тези протеини поставят оловен крак върху спирачките на имунната система.

Медикаментите, наречени инхибитори на контролни точки, могат да се свързват с тези протеини, като PD-L1, като по същество освобождават спирачките, така че имунната система може да се върне на работа и да се бори с раковите клетки.

Примери за инхибитори на контролни точки, които в момента се използват, включват:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ипилимумаб)

Изследванията вече разглеждат ползите от комбинирането на две или повече наркотици в тази категория. Например, използването на PD-1 и CTLA-4 инхибитори заедно (Opdivo и Yervoy) показва обещание.

Adoptive Cell Transfer и CAR Т-клетъчна терапия

Приемните клетъчни и ТАР-клетъчни терапии са методи за имунотерапия, които подобряват нашата собствена имунна система. Опростено, те превръщат нашите клетки за борба с рака в по-добри бойци, като увеличават или тяхната бойна способност, или числеността си.

Приемащ клетъчен трансфер

Както беше отбелязано по-рано, една от причините, поради които имунната ни система не се бори с големи тумори, е, че те просто са преуморени и превъзхождани. Като аналогия може да мислите, че имате 10 войници на предните линии срещу сто хиляди опоненти (ракови клетки). Тези лечения се възползват от бойните действия на войниците, но добавят още войници към предната линия.

С тези лечения лекарите първо премахват Т клетките от района около тумора ви. След като се съберат Т клетките, те се отглеждат в лабораторията (и се активират с цитокини). След като бъдат достатъчно умножени, те се инжектират обратно в тялото ви. Това лечение действително е довело до лек за някои хора с меланом.

CAR T-клетъчна терапия

Продължавайки с аналогията на автомобила от по-горе, терапията с ТС-ТМ клетки може да се смята за имунна система, която "се настройва". CAR означава химерен антигенен рецептор. Химерният е термин, който означава "обединени". При това лечение, антитяло се свързва заедно с (прикрепен към) рецептор на Т-клетки.

Както при осиновявания клетъчен трансфер, първо се събират Т-клетки от областта на вашия тумор. Вашите собствени Т-клетки след това се модифицират, за да експресират протеин, наречен химерен антигенен рецептор или КАР. Този рецептор на Т-клетките им позволява да се прикрепят към рецепторите на повърхността на раковите клетки, за да ги унищожат. С други думи, тя помага на Т-клетките ви да разпознават раковите клетки.

Все още няма одобрени терапии за ТС клетки, но те се тестват в клинични проучвания с окуражителни резултати, особено срещу левкемия и меланом.

Ваксини за лечение на рак

Раковите ваксини са имунизации, които действат основно чрез преодоляване на имунния отговор към рака. Може да чуете за ваксини, които могат да помогнат за предотвратяване на рак, като хепатит В и HPV, но ваксините за лечение на рак се използват с различна цел - да атакуват вече съществуващ рак.

Когато сте имунизирани срещу, да речем, тетанус, вашата имунна система е изложена на малко количество убит тетанус. Виждайки това, тялото ви разпознава като чуждо, въвежда го в В-клетка (В-лимфоцит), която след това произвежда антитела. Ако отново се подложите на тетанус, сякаш стъпвате върху ръждясал нокът, имунната ви система е грундирана и готова да атакува.

Има няколко начина, по които тези ваксини се произвеждат. Ракови ваксини могат да бъдат направени като се използват туморни клетки или вещества, произведени от туморни клетки.

Пример за ваксина за лечение на рак, използвана в Съединените щати, е Provenge (sipuleucel-T) за рак на простатата. Ранните ваксини понастоящем се тестват за няколко случая на рак, както и за предотвратяване на повторение на рака на гърдата.

При рак на белите дробове, две отделни ваксини, CIMAvax EGF и Vaxina (racotumomab-alum), са изследвани в Куба за недребноклетъчен рак на белия дроб. Тези ваксини, за които е установено, че повишават преживяемостта без прогресия при някои хора с недребноклетъчен рак на белите дробове , започват да се изучават и в Съединените щати. Тези ваксини действат чрез получаване на имунната система да произвежда антитела срещу рецепторите на епидермалния растежен фактор (EGFR). EGFR е протеин на повърхността на клетките, който е свръхекспресиран при някои хора с рак на белия дроб.

Онколитични вируси

Употребата на онколитични вируси се нарича аналогично като "динамит за ракови клетки". Когато мислим за вируси, обикновено мислим за нещо лошо. Вируси като обикновена настинка заразяват клетките ни чрез навлизане в клетките, умножаване и евентуално причиняване на разрушаване на клетките.

Онколитичните вируси се използват за "инфектиране" на раковите клетки. Тези лечения изглежда работят по няколко начина. Те навлизат в раковите клетки, умножават се и предизвикват разрушаване на клетката, но също така освобождават антигени в кръвта, което привлича повече имунни клетки, за да дойдат и атакуват.

Няма теории за онколитични вируси, които все още са одобрени в Съединените щати, но те се изучават в клинични проучвания за няколко случая на рак.

Цитокини (модулатори на имунната система)

Модулаторите на имунната система са форма на имунотерапия, която се предлага от много години насам. Тези лечения се наричат ​​"неспецифична имунотерапия". С други думи, те работят, за да помогнат на имунната система да се бори с всеки нашественик, включително рак. Тези имунорегулаторни вещества - цитокини - включващи интерлевкини (IL) и интерферони (IFNs), подчертават способността на имунните клетки да се борят с рака.

Примерите включват IL-2 и IFN-алфа, които се използват при рак на бъбреците и меланоми при други видове рак.

Адювантна имунотерапия

BCG е една от формите на адювантна имунотерапия, която понастоящем е одобрена за лечение на рак. BCG означава Bacillus Calmette-Guerin и е ваксина, използвана в някои части на света като защита срещу туберкулоза. Той може да се използва и за лечение на рак на пикочния мехур. Ваксината, вместо да се дава като имунизация, се инжектира в пикочния мехур. В пикочния мехур ваксината произвежда неспецифичен отговор, който помага за борба с рака.

Странични ефекти

Една от надеждите е, защото имунотерапията се отнася специално до рака, че тези лечения ще имат по-малко странични ефекти от традиционните лекарства за химиотерапия. Както всички терапии за рак, обаче, имунотерапията може да доведе до нежелани реакции, които варират в зависимост от категорията на имунотерапията, както и от отделните лекарства. Всъщност, един от начините, по които тези ефекти се описват, е "всичко с itis" - "itis" е суфикс, означаващ възпаление.

Бъдещето

Полето на имунотерапията е вълнуващо, но има какво да научим. За щастие, времето, което приемаме за тези нови лечения, за да бъде действително използвано за хора с рак, също се подобрява, докато в миналото имаше дълъг период от време между откриването на лекарството и момента, в който беше използван клинично. С такива медикаменти, при които се разработват лекарства, разглеждащи специфични проблеми при лечението на рак, този период на развитие често е значително по-кратък.

Поради това се променя и използването на клинични изпитвания. В миналото проучванията от фаза 1 - първите опити, при които се изследва ново лекарство върху хора - се считат за по-скоро "последно изхвърляне". Те са били предназначени повече като метод за подобряване на медицинските грижи за хората в бъдеще, а не за участниците в процеса. Сега тези същите проучвания могат да предложат на някои хора възможността да живеят с болестта си. Отделете малко време, за да научите повече за клиничните изпитвания , както и как хората намират клинични изпитания за рак .

> Източници:

> Американското общество по клинична онкология. Cancer.Net. Имунотерапия: Клиничният рак на годината 2016 г. на годината. 2.4.16.

> Farkona, S., Diamandis, Е. и I. Blasutig. Ракова имунотерапия: началото на края на рака? , BMC Medicine . 2016. 14 (1): 73.

> Kamat, A., Sylvester, R., Bohle, A. et al. Дефиниции, крайни точки и клинични изпитания за не-мускулно-инвазивен рак на пикочния мехур: Препоръки от Международната група за рак на пикочния мехур. Journal of Clinical Oncology . 2016. 34 (16): 1934-44.

> Лу, Й. и Р. Робинс. Насочване на неоантигени към имунотерапия с рак. Международна имунология . 2016 19 май (Ебб пред печат).

> Mittendorf, Е. и Г. Народни. Инжектиране на надежда - Преглед на ваксини срещу рак на гърдата. Онкология . 2016. 30 (5): pii: 217054.

> Национален онкологичен институт. CAR T-клетъчна терапия: Имунните клетки на инженерните пациенти за лечение на раковите заболявания. Актуализирано 16.10.14. CAR T-клетъчна терапия: Имунните клетки на инженерните пациенти за лечение на раковите заболявания

> Национален онкологичен институт. Имунотерапия. 29.04.15.

> Национален онкологичен институт. Имунотерапия: Използване на имунната система за лечение на рак. Актуализирано 14.09.1515.

> Енория, C. Рак Имунотерапия: миналото, настоящето и бъдещето. Имунология и клетъчна биология . 2003. 81: 106-113.

> Redman, J., Hill, Е., AlDeghaither, D. и L. Weiner. Механизми на действие на терапевтични антитела за рак. Molecular Immunology . 2015. 67 (2 Pt A): 28-45.

> Vilgelm, А., Джонсън, Д. и А. Ричмънд. Комбинираният подход към имунотерапията с рак: сила в числата. Journal of Leukocyte Biology . 2016 юни 2 (Ебб пред печат).