Няколко ATO аванси, за които трябва да знаете
Арсеновият триоксид - известен също като АТО или трисенокс - е противоракова терапия за подтип на остра миелоидна левкемия, известна като остра промиелоцитна левкемия или АРЛ . Този подтип на левкемия също се нарича "подтип М3" на остра миелоидна левкемия .
Резултатите, използващи ATO при лечението на ново диагностицирани пациенти с нисък до средно-висок риск от APL, са много благоприятни.
Тези успехи също стимулират научни изследвания, изследващи потенциалната употреба на АТО при много видове рак, различни от АРЛ, включително злокачествени заболявания, различни от левкемия, като метастатичен рак на дебелото черво и мозъчен тумор , мултиформен глиобластом.
ATO често се комбинира с всички транс-ретиноева киселина (ATRA), ретиноиден агент, използван при лечението на остра промиелоцитна левкемия. Ретиноидни съединения могат да свързват рецептори на клетките, за да имат важни действия върху клетъчните жизнени цикли. Установено е, че комбинацията от ATRA плюс ATO е по-добра от ATRA плюс химиотерапия при лечението на стандартно-рискови пациенти с новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия (АРЛ).
Как действа ATO?
Механизмът на действие на АТО не е напълно разбран.
В лабораторни изследвания на човешки промиелоцитични левкемични клетки, ATO причинява промени във външния вид на клетките, както и прекъсвания в ДНК, и двете от които са показателни за процес, известен като апоптоза или програмирана клетъчна смърт.
ATO също причинява увреждане на слетия протеин, произведен от тези промиелоцитни клетки, наречен про-миелоцитна левкемия / ретиноева киселина-рецептор-алфа (PML / RAR алфа). Слетите протеини са протеини, създадени чрез свързването на два или повече гена, които първоначално са кодирани за отделни протеини.
ATO за APL
ATO е одобрен за употреба при лечението на някои случаи на остра промиелоцитна левкемия или АРЛ, както следва:
- Ново диагностициран APL с нисък до междинен риск, при който ATO се използва в комбинация с всички транс-ретиноева киселина или ATRA.
- Повишена / рефрактерна APL при хора, чиито предишни лечения включват ретиноид и химиотерапия, при наличие на определени генетични промени в раковите клетки - трансплакацията (15; 17) и / или наличието на промиелоцитна левкемия / ретиноева киселина -рецептор-алфа (PML / RAR-алфа) ген.
Числото на белите кръвни клетки (WBC) на лицето при представянето му или по време на първоначалната оценка и диагностика на АРЛ често се използва за създаване на тези рискови групи за АРЛ, като се използват следните категории:
- Нисък или междинен риск APL = първоначален брой WBC ≤ 10,000 / microL;
- Високорискови APL = първоначален брой на WBC> 10 000 / microL.
Безопасността и ефикасността на АТС при деца на възраст до 17 години не са установени. Няма данни за деца под 5-годишна възраст и данни за по-големите деца са ограничени: при един анализ седем пациенти под 18-годишна възраст (от 5 до 16 години) са лекувани с АОТ при препоръчваната доза от 0,15 mg / kg / ден и пет пациенти са постигнали пълен отговор.
Нивата на отговор на други подтипове AML към ATO не са били изследвани. Проучванията с АТО са в ход, а в бъдеще може да има различни допълнителни приложения за това средство при лечението на рак.
Интукционна терапия ATO + ATRA
Лечението на АРЛ се различава от това на другите видове ЛМП. Първата стъпка от лечението, известна като индукция, има за цел да доведе до ремисия и включва принуждаване на анормалните клетки на АРЛ, промиелоцитите, да израснат в по-нормални клетки.
Цялата транс-ретиноева киселина или АТРА е лекарство, което не е химиотерапия, което често се използва за индукция, тъй като принуждава злокачествените промиелоцити да зреят в неутрофили. Това е съединение, което е свързано с витамин А. ATRA, обаче, обикновено не е достатъчно, за да изпълни задачата за предизвикване на ремисия - тоест, ремисиите с АТРА, сами по себе си, са склонни да бъдат краткотрайни, с продължителност само няколко месеца ,
По този начин ATRA обикновено се комбинира с други агенти, за да се индуцира ремисия при хора с АРЛ. АТРА, комбинирана с химиотерапия, базирана на антрациклини, е стандартното лечение, за което има най-голям клиничен опит и най-голямо количество данни.
Има обаче доста голям интерес при употребата на АТО (ако има такова) с АТРА, на мястото на стандартното химиотерапия, базирано на антрациклин. Първоначално това се разглежда като опция за хора, които не могат да понасят химиотерапия на основата на антрациклин. Последните данни от клинични проучвания обаче показват, че комбинацията от ATRA + ATO може да доведе до резултати, които са също толкова добри, ако не и по-добри от стандартните схеми, комбиниращи ATRA с химиотерапия - в правилните видове пациенти.
Повечето от данните от ATRA + ATO идват от проучвания, при които хората са имали нискорискови APL и средно-рискови APL; налице е по-малко информация за това как ATRA + ATO може да се сравни с ATRA + химиотерапия при пациенти с високорискови APL.
Консолидиращи терапии
Както при другите видове ПМП, пациентите с ПМЛ продължават да получават допълнително лечение, още след като първоначалната им схема на индукция е завършена, а това по-късно лечение е известно като консолидационна терапия.
Специфичните лекарствени схеми, които се използват, зависят отчасти от това, какви лечения се прилагат като индукционна терапия. Примери за консервационни терапии следват:
- Антрациклин + ATRA за няколко цикъла (различни антрациклини могат да се използват в различни цикли)
- Антрациклин + цитарабин за най-малко 2 цикъла
- АТО за 2 цикъла за около 75 дни, след това с ATRA + антрациклин за 2 цикъла
- ATRA плюс ATO за няколко цикъла
Поддържащи терапии
При някои пациенти с АРЛ консолидацията може да бъде последвана от поддържаща терапия с ATRA в продължение на най-малко една година. Понякога се дават и ниски дози от химиотерапията 6-меркаптопурин (6-МР) и метотрексат.
ATO за други сайтове на заболявания - предварителни проучвания
Успехите с АТО в лечението на АПЛ стимулират научния интерес към потенциалните роли на АТО при лечението на други злокачествени заболявания.
В много случаи изследванията са много предварителни, понякога се ограничават само до "епруветки и проучвания върху животни", но фактът, че АТО се проучва в такива разнообразни сайтове и места за болести, сама по себе си е забележителен.
Извадка от тези различни научни насоки следва.
Белодробни метастази от рак на дебелото черво
Приемането на Т-клетъчна терапия е лечение, което помага на имунната система да се бори с рака и други заболявания. Т клетките се събират от пациента и се отглеждат в лабораторията, за да се увеличи вероятността от успешна реакция на имунната система и след това да се върне обратно в пациента за борба с рака.
В проучване на Wang и колеги, публикувано в Oncotarget , АТО, комбинирано с цитотоксични Т-клетки, има синергичен ефект и удължено време на преживяване при модел на белодробна метастаза при рак на дебелото черво. Уанг и изследователите отбелязват, че успехите с осиновяваща Т-клетъчна терапия често се дължат на намаляването на регулаторните Т-клетки и че АТО може да има положителни ефекти чрез изчерпване на тези клетки.
Белодробни метастази от рак на черния дроб
Като се има предвид успехът на ATO в APL, изследователите се питат дали АТО може да има подобен ефект при рак на черния дроб. Инфузиите на АТО показват, че инхибират растежа на тумора при рак на черния дроб, според доклад на Лу и колеги.
Освен това се съобщава, че АТО е ефективно лекарство за лечение на белодробни метастази от рак на черния дроб със свързана с него ракова болка. Lu и колеги отбелязват, че проучванията показват, че АТО може да потисне инвазията и метастазите на раковите клетки на черния дроб чрез инхибиране на протеин, наречен RhoC, и че RhoC и неговата "молекула братовчедка", езрин, могат да участват в антитуморната функция на АТО ,
Поради това те целят да проучат механизма на инхибиране на метастатични ракови клетки на черния дроб от АТО. Те използват изразителните модели на езрин преди и след ATO лечението като свой прозорец на наблюдение и откриват, че лечението с АТО може значително да намали регулирането на езрин при рак на черния дроб.
Глиобластомен мултиформен
Глиобластомен мултиформен или GBM е бързоразвиващ се агресивен мозъчен тумор. Това е вид рак, който е отнел живота на Тед Кенеди и този, при който сенатор Джон Маккейн е диагностициран в рамките на 2017 година.
Съобщено е, че арсеновият триоксид инхибира, но не понижава растежа на голямо разнообразие от твърди тумори, включително GBM в клинично безопасна доза (1-2 цМ). Йошимура и колегите отбелязват, че ниска концентрация (2 μM) арсенов триоксид може да предизвика диференциация на GBM клетките и може също така да засили ефекта на други противоракови терапии, когато се използва в комбинация при изследването на мишки, и надеждата е, че това може да представлява нови възможности за бъдещи GBM терапии.
остеосарком
Остеосаркомът е често срещан рак на костите и честотата на лечение не се е променила много в последните 25 до 30 години.
Процес, наречен "автофогия", се отнася до лизозомите на вашите клетки, които разграждат и елиминират протеиновите агрегати и увреждат органелите - в основата си изваждат боклука, за да поддържат цитоплазмата на клетката чиста.
Автофогенната модулация се счита за потенциална терапевтична стратегия за остеосаркома, а предишното проучване показва, че АТО показва значителна анти-канцерогенна активност.
Wu и колеги наскоро показаха, че АТО увеличава автофогичната активност в експериментални човешки остеосаркомни клетки (клетъчна линия MG-63). Интересното е, че блокирането на автофагия (използване на лекарства или генно инженерство) намалява ATO-индуцираната клетъчна смърт, което предполага, че ATO предизвиква автофогична клетъчна смърт в MG-63 клетки.
Ву и колеги заключават, "взети заедно, тези данни показват, че ATO индуцира клетъчна смърт на остеосаркома чрез индуциране на прекомерна автофогия, която се медиира чрез ROS-TFEB пътя. Настоящото проучване осигурява нов антитуморен механизъм на АТО лечение при остеосарком. "
Словото от
През последните тридесет години АПЛ е премине от високо смъртоносна болест до високо лечима. Стратегиите за лечение с АТРА, химиотерапията и, напоследък, АТО, се считат за инструмент в тези постижения.
С тези постижения все още има някаква "неуточнена територия". Може да се има предвид по-дългосрочната безопасност и ефикасност на АТО, въпреки че дългосрочните данни с ATO + ATRA, отчетени досега, са благоприятни. Друга неуточнена област може да бъде кои са предпочитаните поддържащи терапии в ерата на ATRA / ATO.
> Източници:
> Abaza Y, Kantarjian Н, Garcia-Manero G, et al. Дългосрочен изход на остра промиелоцитна левкемия, лекувана с всички транс-ретиноева киселина, арсенов триоксид и гемтузумаб. Кръв . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Ефекти на арсеновия триоксид върху експресията на езин при хепатоцелуларен карцином. Медицина (Балтимор). 2017 септември; 96 (35): е7602.
> Wang Н, Liu Y, Wang X, et al. Рандомизирано клинично контролно проучване на логорегионално лечение, комбинирано с арсенов триоксид за лечение на хепатоцелуларен карцином. Рак . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Синергитичният антитуморен ефект на арсеновия триоксид, комбиниран с цитотоксични Т-клетки, в белодробен метастазен модел на рак на дебелото черво. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.