Имунна терапия за рак на простатата

Нашата имунна система е истинско чудо - те поддържат нашите изкуствени чревни бактерии под контрол; те се борят с бараж от нахлуващи вируси и успешно изкореняват повечето ракови заболявания още преди да се превърнат в проблем. Важните открития в областта на имунотерапията през последните 20 години доведоха до значителни нови развития в терапиите, които допълнително подобряват функцията на имунната система.

Еволюция на имунотерапията

Преди да прегледате възможностите за имунотерапия за рак на простатата, имайте предвид, че има много фалшиви стартирания и преждевременни декларации за победа по пътя към ефективна имунотерапия. Например, FDA одобри интерлевкин 2 за меланома преди 20 години. Въпреки само 10 процента отговора и силно токсичните ефекти, интерлевкинът 2 дава блясък на надежда в момент, когато метастатичният меланом е напълно безнадежден и нелечим. Наркотикът е малко, но се надява на насърчаване на бъдещата, по-ефективна терапия.

Сега чуваме за драматични обрати в областта на лечението на меланома. Например, наскоро медиите ни казаха да се подготвим за края на президента Джими Картър - неговият меланом се е разпространил в мозъка. Тогава едно очевидно чудо - нов лекарствен продукт за имунотерапия - го бе освободило от рак. Фалшиви новини? Въобще не. Съвременната имунотерапия може да превърне безнадеждните случаи в ремисии.

Как се появи радикалният напредък? Имаше огромно задълбочаване на нашето разбиране за вътрешната работа на имунната система. С прости думи сега знаем, че имунната система се състои от три основни компонента:

  1. Регулаторните клетки, наречени TRegs, поддържат свръх активността на имунната система да излезе извън контрол.
  1. Килъри-Т-клетките атакуват раковите клетки и ги убиват.
  2. Дендритните клетки действат като детекторни клетки, разпръскват и локализират рак, а след това насочват имунната система, така че да знае кои клетки да бъдат унищожени. Дендритните клетки, след като установят рак, насочват убийците към "дом" и атакуват рак.

Отмъщението за рак на простатата

Ракът на простатата е сравнително ранен участник в имунната страна, когато Provenge е одобрен от FDA през 2010 г. Одобрението на FDA се основава на резултатите от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване, което показва, че Provenge подобрява продължителността на живота за мъжете с напреднал рак на простатата с 22,5%.

Provenge работи по иновативен начин, който подобрява дейността на дендритните клетки. Както беше отбелязано по-рано, дендритните клетки са "кръвоногите" на имунната система, способни да издухат и да намерят ракови клетки. Процесът на Provenge разчита на извличането на кръв с левкофереза, за да се отстранят дендритните клетки. Тези клетки след това се обработват в лабораторията, което им позволява да разпознават фосфатазата на простатната киселина (PAP) - обща молекулна характеристика, разположена на повърхността на раковите клетки на простатата. Веднъж активирани, дендритните клетки се вливат обратно в кръвта на пациента, където стимулират убийците Т клетки, за да идентифицират и атакуват по-добре раковите клетки, тъй като им е позволено да идентифицират повърхностната характеристика на ПАП и да я използват като цел.

Отмъщението може да се счита за крайната част от персонализираната ракова терапия, тъй като дендритните клетки се филтрират от кръвта на всеки пациент, усилват се в лабораторията да атакуват ракови клетки на простатата и след това отново се завръщат в същия пациент. Колкото и вълнуващо да звучи тази технология, може би е изненадващо да чуете, че лекарите и пациентите бавно се затоплят до идеята за използване на Provenge. Това летаргично отношение към приемането на Provenge е неочаквано, когато Provenge за пръв път дойде на пазара, като се има предвид популярността на многобройни имунно-подобряващи алтернативни терапии като Graviola, shiitake гъби, pau de arco и Essiac чай.

Защо трябва да има някакво колебание да се използва FDA одобрен тип имунна терапия?

Критики

Критиците посочват, че Provenge е скъпо и че средният получател живее само с допълнителни три или четири месеца. Въпреки това, в реалния свят на терапията с рак (а не в света на клиничните изпитвания), това е погрешно предположение. Мъжете, участващи в клинични изпитвания, не са представителни за типичните пациенти с рак на простатата, които получават одобрени от FDA терапии. Обикновено мъжете, подложени на клинични изпитвания, имат много по-напреднало заболяване. Това се дължи на това, че пациентите забавят влизането си в клинично изпитване, докато стандартната терапия се провали.

Следователно, оцеляването на мъжете в клинично изпитване е сравнително кратко, независимо от вида на лечението, което се прилага. Независимо от това, всяко лекарство, доказано, че удължава преживяването при тези неблагоприятни обстоятелства, трябва да бъде последващо. Ето защо лекарства, показващи удължаване на преживяването, получават одобрение от FDA. Въпросът е, че лекарството ще покаже по-добри резултати, когато се използва за лечение на мъжете на по-ранен етап.

Лечение на различни етапи

Предположението, че Provenge има по-голямо въздействие, когато се използва за лечение на рак на простатата на по-ранен етап, е изследвано чрез ре-анализ на оригиналните данни, довели до първоначалното одобрение на Provenge от FDA. Повторният анализ показва, че мъжете с ранна болест наистина са имали много по-голяма степен на удължаване на преживяването. Всъщност, количеството на удължаване на преживяването стана постепенно по-голямо, когато Provenge започна по-рано.

При тази преоценка бяха оценени четири групи мъже, категоризирани според техните различни нива на PSA в началото на лечението на Provenge: мъже с нива на PSA под 22, мъже с PSA между 22 и 50, мъже с PSA между 50 и 134 и мъже с PSA над 134.

Таблицата по-долу обобщава преживяемостта на мъжете, лекувани с Provenge, в сравнение с мъжете, лекувани с плацебо, разделени на нивото на PSA в началото на Provenge. Нетната разлика за оцеляване (в месеци) между Provenge и плацебо е посочена последна.

Пациентите, групирани от PSA, групирани в началото на изповедта (оцеляване на месеци)

PSA ниво

≤22

22-50

50-134

> 134

Брой на пациентите

128

128

128

128

Провайствие

41.3

27.1

20.4

18.4

Pla cebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Разлики в оцеляването

13.0

7.1

5.4

2.8


Както показва таблицата, съществува предимство за оцеляване за всички лекувани с Provenge групи в сравнение с плацебо-лекуваните мъже. Въпреки това, количеството на подобрение на преживяемостта е най-голямо при мъжете, които са започнали Provenge, когато PSA е бил най-нисък. Мъжете, които са започнали Provenge, когато техният PSA е бил под 22 години, са живели 13 месеца по-дълго от мъжете на подобен стадий, третирани с плацебо. Мъжете на много напреднали стадии, при нива на PSA над 134 години, са живели само няколко месеца по-дълго от мъжете, които са получили плацебо.

Приложение

Naysayers задават въпроса за ефикасността на Provenge по друга причина. Повечето видове ефективна терапия на простатата, като хормонална терапия и химиотерапия, предизвикват спад в нивата на PSA. Но с Provenge, това обикновено не е така. Затова хората се чудят как може Провед да удължи оцеляването?

Те забравят, че ефективността на стандартните терапии за рак на простатата, като химиотерапия и блокиране на хормони, се поддържа само чрез непрекъснато приложение. След като лечението е спряно, противораковите ефекти спират и ракът отново започва да расте.

Имунната система, от друга страна, след като е активирана, има постоянен продължаващ ефект. Следователно, дори ако Provenge причинява минимално забавяне на прогресията на заболяването, тъй като ефектът е непрекъснат, има кумулативен ефект за остатъка от живота на пациента. И колкото повече живее човек, толкова по-голяма е ползата.

Проследяване на метастазите на рака

Въз основа на данните, представени в таблицата по-горе, логично заключаваме, че Provenge трябва да започне незабавно при всеки мъж, който е диагностициран с клинично значим рак на простатата . За съжаление, застрахователните компании покриват само Provenge лечение, след като мъжете развиват хормонална (Lupron) резистентност и ракови метастази. Тъй като в повечето случаи възниква хормонална резистентност преди метастазите, мъжете с рецидивиращ рак на простатата, които контролират своя PSA с Lupron, трябва да бъдат нащрек за всяко увеличение на PSA. Хормоналната резистентност се определя като повишение на PSA, докато е на Lupron или на което и да е Lupron-подобно лекарство.

При първата индикация, че PSA започва да расте, мъжете трябва да започнат енергично търсене на метастази. Понастоящем PET сканирането е най-добрият начин за откриване на метастази, докато PSA е все още в сравнително нисък обхват, т.е. под две. Съществуват разнообразни видове PET скани, за да се обмисли използването на: F18 костно сканиране, Axumin, C11 ацетат, C11 холин или Gallium68 PSMA. Ако тези проби не успеят да открият първоначално метастатично заболяване, те трябва да се повтарят най-малко веднъж на всеки шест месеца, докато се появи метастазната болест, след което трябва да се започне незабавно Provenge.

Друг тип имунотерапия

През последните 30 години много опити за захващане на имунната система са се провалили. Започваме да научаваме, че тези неуспехи се дължат на прекалена активност на регулаторния компонент на имунната система. Когато тялото генерира някаква нова имунна активност, самата дейност стимулира саморегулирането, за да потисне процъфтяващия имунен отговор. Това е да се предотврати развитието на разрушителни имунни заболявания като лупус, ревматоиден артрит или множествена склероза.

Сега изследователите са научили, че раковите клетки използват този регулаторен компонент на имунната система чрез производството на имунни потискащи хормони. Тези хормони притискат имунната система към сън, като по този начин позволяват на раковите клетки да се размножават, като задържат убиец Т клетките в залива. Регулаторните клетки, Treg клетките, в известен смисъл са "отвлечени" и се използват като щит, за да се намали противораковата активност на имунната ни система. Тази неспособност на имунната система да атакува рака не се дължи на имунната слабост; По-скоро това е имунно потискане от повишената регулаторна активност, предизвикана от раковите клетки. С това ново разбиране са създадени специфични фармацевтични агенти, които компенсират този проблем.

Yervoy е такова лекарство, което е одобрено от FDA за лечение на меланома. Yervoy функционира чрез блокиране на CTLA-4, регулаторен "превключвател" на повърхността на Treg клетки. Когато този ключ е включен, регулаторната активност се увеличава и имунната система се потиска. Когато Yervoy превключва CTLA-4 "на разстояние", инхибиторното действие на Treg клетките се потиска и нетният ефект е повишена активност на имунната система.

Първоначалните изследвания, оценяващи Yervoy при мъже с рак на простатата, показват обещание, особено когато се комбинират с радиация (вж. По-долу). Но по-скорошни проучвания показват, че друго регулаторно блокиращо лекарство, наречено Keytruda, може да работи по-добре.

Keytruda блокира друг регулаторен превключвател, наречен PD-1. Предварителните проучвания при пациенти с рак на простатата предполагат, че Keytruda може да предизвика по-голям противораков ефект от Yervoy и да причини по-малко странични ефекти при зареждане. Ако тези предварителни констатации с Keytruda бъдат потвърдени, комбинираната терапия с Keytruda plus Provenge може да бъде добър начин за по-нататъшно подобряване на противораковата активност на имунната система.

Абсолютният ефект

Радиацията, насочена към метастазирал тумор, открит чрез сканиране, е друг потенциален начин за стимулиране на имунната система чрез процес, наречен Abscopal ефект. Когато лъчева радиация уврежда туморните клетки, клетките на нашата имунна система се доближават до умиращия тумор и отстраняват остатъците от клетъчни остатъци. Ефектът Abscopal се състои от имунни клетки, които идентифицират първо тумор-специфични молекули върху умиращите туморни клетки и след това ловуват ракови клетки в други части на тялото, използвайки същите туморни специфични молекули като цели.

Има няколко атрактивни аспекта на радиационно индуцираната имунна терапия:

  1. Когато се прилагат селективно и умело, няма странични ефекти.
  2. Обработката е покрита от всички видове застраховки.
  3. Радиацията обикновено е достатъчно мощна, за да елиминира тумора, който е насочен.
  4. Лесно е да комбинирате точковото излъчване с Provenge, Keytruda или и двете.

Словото от

Нашето разбиране за имунната терапия за рак на простатата напредва бързо, но все още е в ранна детска възраст. Въпреки това е вълнуващо да осъзнаем, че вече разполагаме с няколко ефективни инструмента, с които разполагаме. Предизвикателството е да научите как тези нови инструменти могат да се използват оптимално, самостоятелно или в комбинация помежду си. Обърнете разговор с Вашия лекар относно възможностите за имунотерапия, за да определите дали те са подходящи за Вас.

> Източници:

> Хигано, Celestia S. "Sipuleucel-T: автоложна клетъчна имунотерапия за метастатичен кастриращ рак на простатата." In Drug Management of Cancer Prostate , pp. 321-328. Springer New York, 2010.

> Кантоф, Филип В., Селестиа С. Хигано, Нийл Д. Шор, Е. Рой Бергер, Ерик Дж. Малък, Дейвид Ф. Пенсън, Ч. Х. Redfern и др. "Имунотерапия със Sipuleucel-T за рак на простатата, устойчив на кастрация". New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.

> Липсън, Еван Дж., Патрик М. Форд, Ханс-Йоерг Чумърс, Лейша А. Еменс, Янис М. Таубе и Сюзан Л. Топалин. "Антагонисти на PD-1 и PD-L1 при лечение на рак". В Семинари по онкология , vol. 42, не. 4, стр. 587-600. СБ Сондърс, 2015 г.

> Силвестри, Ида, Сузана Катарино, Сабрина Джанталили, Кристина Назари, Джулия Колалати и Алесандро Скира. "Перспектива за имунотерапия за рак на простатата." Рак 8, не. 7 (2016): 64.