Проучване на биомаркери, които могат да предскажат вероятността от свиване на Вашия рак
Идеята да се използва собствената имунна система на човека за борба с рака не е нова, но това понятие, което се превежда в медицинската практика, е била досадна битка.
Добрата новина е, че с неотдавнашния успех на лекарствата, наречени имунни инхибитори на контролни точки , използването на имунотерапия за лечение на рак е било съживено. Сега, в допълнение към разработването на по-инхибитори на имунните контролни точки, изследователите намират начини да идентифицират по-добре най-добрите кандидати за такива лекарства.
С други думи, експертите искат да разберат кои пациенти най-вероятно ще се възползват от този тип имунотерапия, което означава, че ракът е най-вероятно да се свие или дори да изчезне в резултат на това лечение.
Отговорите не са ясни, затова си струва да отделите известно време, за да разберете основите на това напредващо изследване.
Отговор към блокадата на имунната контролна точка: биомаркери
Изследователите разследват начини да определят кои имунотерапии ще бъдат най-ефективни за всеки пациент. В идеалния случай онколог (лекар, специализиран в лечението на рак) би искал да тества раковите клетки на човек за биомаркер (или множество биомаркери).
Тези биомаркери биха могли да предскажат вероятността на даден човек да реагира на специфична имунотерапия. По този начин, времето и потенциалът за нежелани ефекти не се губят върху лекарството, за което вече е известно, че е по-малко ефективен за този тип ракови клетки.
Три примера за биомаркери за рак, които могат да помогнат да се предскаже отговорът на даден човек на имунните инхибитори на контролни точки, включват:
- PD-L1 експресията (независимо дали клетките в тумора експресират протеин, наречен програмиран смъртоносен лиганд 1)
- Мутационният товар (независимо дали клетките в тумора носят високи честоти на генетични мутации)
- Състояние на поправката на несъответствията (независимо дали клетките в рамките на тумора са недостатъчно ремонтирани или недостатъчни)
Нека разгледаме тези три биомаркера по-подробно.
По този начин можете да разберете малко от науката, защо инхибиторът на контролната точка на имунната система може да работи за един човек, а не за друг.
PD-L1 експресия
PDL-1 е протеин, експресиран на повърхността на някои ракови клетки. Целта му е да подмами имунната система да мисли, че раковите клетки са здрави или "добри". По този начин туморът избягва атака на имунната система - подъл, но сложна и уклончива тактика.
Все пак има лекарства, които блокират PD-L1 . По този начин ракът се открива от имунната система, тъй като раковите клетки са загубили маската си, така да се каже. Лекарствата, които блокират PD-L1, се наричат инхибитори на контролната точка на имунната система и включват:
- Tecentriq (атезолизумаб): блокове PD-L1
- Bavencio (avelumab): блокове PD-L1
- Имфизи (durvalumab): блокове PD-L1
Тези лекарства са полезни при лечението на редица различни видове рак като рак на пикочния мехур, недребноклетъчен белодробен рак и рак на кожата на Меркел.
Има също и инхибитори на имунната контролна точка, които блокират PD-1 (който се свързва с PD-L1 и може също така да се експресира от ракови клетки) и те включват:
- Opdivo (nivolumab): блокове PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): блокира PD-1
Проучванията показват, че тези лекарства са полезни при лечението на ракови заболявания като меланом, недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на бъбреците, рак на пикочния мехур, рак на главата и шията и лимфом на Ходжкин.
При търсенето на биомаркери, които биха определили вероятността даден човек да отговори на едно от горепосочените лекарства, изследователите започнаха да тестват раковите клетки за PD-L1. Всъщност, докато изследванията показват, че експресията на PD-L1 е единственият фактор, който е най-тясно свързан с отговора на PD-L1 или PD-1 блокер, все още трябва да се направят още изследвания.
С други думи, само изразът PD-L1 може да не е достатъчен индикатор за това дали ракът на дадено лице ще се свие или ще изчезне с едно от упоменатите по-горе лекарства. Това не е перфектен биомаркер, а добър.
Мутационно натоварване
Освен експресията на PD-L1 върху раковите клетки, изследователите са проучили връзката между мутационния товар на тумора и неговия отговор към инхибитор на имунната контролна точка.
Първо, за да разберете какъв е мутационният товар, трябва да разберете какво е мутацията и как това се отнася до рака.
Какво представлява мутацията?
Мутация е промяна в ДНК последователността , която съставлява ген. Мутациите могат да бъдат наследствени (т.е. предадени от вашите родители) или придобити.
С придобитите мутации, мутацията присъства само в соматичните клетки (всички клетки в тялото, но яйцеклетките и клетките от спермата), така че те не могат да бъдат предадени на следващото поколение. Придобитите мутации могат да възникнат от фактори на околната среда, като увреждане на слънцето или пушене, или от грешка, която възниква, когато клетката ДНК се копира (наречена репликация).
Както при нормалните клетки, придобитите мутации се срещат и в раковите клетки, а някои видове рак имат по-високи нива на мутации, отколкото други. Например, два вида рак, които имат голям брой соматични мутации, са рак на белия дроб , излагане на цигарен дим и меланом от излагане на слънце.
Какво представлява високото мутационно натоварване?
Има изследвания, които предполагат, че тумори с високи нива на соматични мутации (по-висок мутационен товар) имат по-голяма вероятност да отговорят на инхибиторите на имунната контролна точка, отколкото тумори с по-ниски честоти на генетични мутации.
Това има смисъл, защото с повече мутации туморът теоретично би бил по-разпознаваем за имунната система на човека. С други думи, е трудно да се скрие с всички тези аномалии на генната последователност.
Всъщност, тези нови генни последователности завършват с създаването на нови туморно специфични протеини, наречени неоантигени. Това са тези неоантигени, които надеждно се разпознават от имунната система и атакуват (наречени имуногенни неоантигени на рака, защото предизвикват имунен отговор).
Статус за поправка на несъответствие
Човешкото тяло преминава през постоянен процес на възстановяване за фиксиране на ДНК грешки, направени по време на репликацията на клетките. Този процес за ремонт на грешки в ДНК се нарича ремонт на несъответствия.
Изследванията на инхибиторите на имунните контролни точки показват, че статусът на поправка на несъответствията на тумора може да се използва, за да се предскаже реакцията на дадено лице на имунотерапия. По-конкретно, тумори, които са недостатъчно ремонтирани (което означава, че и двата копия на ген за поправка на несъответствията са мутирани или заглушени) не могат да поправят ДНК грешки.
Ако раковите клетки имат намалена способност да ремонтират увреждането на ДНК, те могат да натрупват много мутации, които ги правят разпознаваеми за имунната система . С други думи, те започват да изглеждат все по-различно от нормалните (некачествени) клетки.
Изследванията показват, че раковите заболявания с недостатъци на ремонт на несъответствия съдържат много бели кръвни клетки, които са напуснали кръвта, за да влязат в тумора - знак за силен имунен отговор и индикация, че този рак е много по-уязвим към имунотерапията.
Това е в противовес на недобросъвестно ремонтиращите ракови заболявания, които показват слаба инфилтрация на тумори на бели кръвни клетки.
Рак и имунната система: комплексно взаимодействие
Появата на имунотерапии, които са насочени към белтъците на контролно-пропускателните пунктове, е довела до възбуда и надежда на тези, които лекуват и поддържат рак. Но като се има предвид несъвършеният биомаркер на експресията на PD-L1, трябва да бъдат идентифицирани и изследвани други надеждни биомаркери. Докато мутационното натоварване и несъответствието на възстановяването на ДНК са чудесни начала, тестовете все още трябва да бъдат валидирани за употреба при пациенти.
С това, определянето на вероятността човек да реагира на специфична имунотерапия вероятно ще дойде от анализ на множество типове данни - генетическият профил на тумора, така да се каже.
Словото от
На последна бележка е важно да не се затрупате с подробните подробности, представени тук.
По-скоро, моля, разберете, че докато са обещаващи и изключително вълнуващи, имунните инхибитори на контролните точки са одобрени само от FDA за лечение на специфични видове и стадии на рак. Те могат или не могат да бъдат отговорът за вас или за близък човек, но показват огромен напредък в разработването на нови лечения за рак. Така или иначе, останете надежда и продължете устойчивото си пътуване.
> Източници:
> Farkona S, Diamandis ЕП, Blasutig IM. Ракова имунотерапия: началото на края на рака? BMC Med . 2016 май 5; 14: 73.
> Le Dt et al. PD-1 блокада в тумори с дефицит на несъответствие. N Eng J Med . 2015 юни 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Валидиране на биомаркери за прогнозиране на отговора на имунотерапия при рак: том 1 - предварително аналитично и аналитично валидиране. J Immunother Cancer . 2016 ноември 15; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. ДНК уврежда и ремонтира биомаркерите на имунотерапия. Cancer Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Принципи на имунотерапията при рак. Atkins MB, ed. Оставят количествени. Уолтъм, Масачузетс: UpToDate Inc.