Изправени пред пречки в разработването на традиционна ХИВ ваксина , учените са поставили по-голям фокус през последните години върху идентифицирането на естествени имунни механизми, които могат да помогнат тялото да се бори или дори да предотврати HIV инфекцията.
Доказателствата за този подход са силни. Вече знаем, например, че има подгрупа от лица, наречени елитни контролери, които изглеждат способни да контролират ХИВ без употреба на наркотици.
При внимателно проучване на тези индивиди изследователите са успели да изолират редица фактори, свързани с тази естествена защита.
Главните сред тях са вид имунни протеини, наречени широко неутрализиращи антитела (bNAbs) , които често се наблюдават в елитните контролери и за разлика от "типичните" антитела, могат да неутрализират голямо разнообразие от вируси на ХИВ .
През ноември 2016 г. учени от Националния институт по здравеопазване обявиха откриването на нова бННБ, наречена N6, която успя да неутрализира 98% от всички щамове на ХИВ в предклиничните лабораторни тестове. Този нов имунен агент, изолиран от елитен контролер на ХИВ, е бил 10 пъти по-ефективен при убиването на HIV, отколкото неговата друга понастоящем известна bNAb.
Разбиране на широко неутрализиращи антитела
Антителата са Y-образни протеини, произведени от имунната система, за да помогнат за борбата с болестотворни патогени като бактерии или вируси.
Като цяло, повечето от тях са програмирани да се борят един вид патоген и един патоген самостоятелно - проблемна ситуация, тъй като ХИВ постоянно мутира и е в състояние да избегне откриването просто, като стане неразпознаваемо с отбранителните антитела.
За разлика от това, bNAbs са в състояние да проследяват ХИВ, дори когато се морфират и мутират, идентифицирайки вируса не чрез неговата структурна конформация, а чрез рецептори на повърхността на вируса (наречени CD4 свързващи места), които са далеч по-малко чувствителни към промяна.
Докато bNAbs най-често се свързват с елитния контрол, те в действителност ще се развият при всички лица с ХИВ, макар и с много по-бавен темп.
В много елитни контролери присъствието на bNAbs се смята за вродено, което означава, че те са налични по време на инфекцията. В неелитните контролери обикновено се наблюдават bNAbs в рамките на 2-3 години от първоначалната инфекция, през което време вирусът ще се вгради в клетки и тъкани, наречени латентни резервоари , където ще остане до голяма степен скрита от имунното откриване.
Учените вече вярват, че ако могат да стимулират имунната система да произвежда бННК "при поискване", те могат или да предотвратят инфекцията или да забавят хода на заболяването, без или без помощта на медикаменти.
Естествената история на широко неутрализиращите антитела
Докато учените първо започнаха да идентифицират bNAbs обратно в началото на 90-те години, едва през 2009 г. редица високоефективни кандидати привлече вниманието на изследователите на ваксини. Сред тях е VRC01, бНАб, изолиран от афроамерикански човек, и по-късно е показано, че неутрализира 90% от всички щамове на HIV-1.
VRC01 работи, като се свързва с мястото на свързване на CD4 на повърхността на вируса, като предотвратява навлизането на ХИВ в уязвима клетка-домакин.
Ранните опити с животни, изследващи VRC01, показаха обещание, при примати, инжектирани с антитела, показващи вирусен контрол за период от шест месеца.
Човешките изпитания, за разлика от това, до голяма степен са разочароващи. Изследване от 2016 г. от Групата за клинична проба за СПИН показва, че интравенозните инфузии на VRC01, макар и добре поносими, не са довели до ниски нива на вирусен контрол при участниците, които са били оттеглени от лекарствата си. Многократните инжекции не успяха да подобрят тези резултати.
Откриването на новото N6 антитяло се счита за значимо сред тези, които го смятат за естествен наследник на VRC01, както в генетичната му линия, така и в потенциала му.
И има сериозни доказателства в подкрепа на тези възгледи.
Преди N6, повечето кандидати за bNAb са или изключително широки, но леко мощни (какъвто беше случаят с VRC01) или изключително мощни, но по-малко широки. Най-малко в предклиничните проучвания се наблюдава N6, което е ефективно и в двата фронта, неутрализиращо 98% от 181 различни вируси на ХИВ (включително 16 от 20 щама, имунни спрямо други бНАВ от неговия клас).
Голяма част от неговата ефективност може да бъде приписана на необичайната структура на антитялото, което му позволява да избегне въглехидратните "конфитюри на врата", които не позволяват на други bNAbs да се прикрепят към вируса.
Ще се отвори ли вратата за лечение на ХИВ?
Ако N6 може да постигне същите резултати в изпитанията при хора, той би бил първият такъв агент, който компенсира разнообразието на ХИВ, както на индивидуално ниво, така и на ниво население.
Това не означава, че няма да се стигне до същите пречки, наблюдавани в ранните VRC01 проучвания, при които директното инокулиране не успя да възпроизведе предимствата на елитния контрол. Също така, има малко доказателства, които да предполагат, че можем да предизвикаме имунната система да произвежда тези антитела самостоятелно, поне в количества, достатъчни да бъдат считани за защитни.
Едно от най-големите предизвикателства, пред които са изправени изследователите, е фактът, че въвеждането на една бННБ се оказа изключително трудно. Обикновено, когато учените се опитват да предизвикат отговор, тялото ще отговори с противоречива реакция, която ефективно забавя ефекта. По същество това е начинът на тялото да "постави спирачките" върху имунната система, за да се увери, че тя не се активира (както се случва с автоимунните заболявания ) или не се активира (както се случва с имунните потискащи нарушения).
Други усложняващи въпроси са латентните резервоари, където ХИВ може да остане защитена от откриване в продължение на години и дори десетилетия. Проблемът е следният: само първият циркулиращ вирус може да бъде неутрализиран от bNAbs; тези, които са скрити в клетъчните резервоари, не могат. Само чрез "изстрелване" на ХИВ, без да се крие, че БНАБ имат шанс да извършат постоянно, стерилизиращо лечение. Многостранната стратегия, популярно известна като "kick-kill", днес се счита за приоритет сред водещите изследователски екипи за ХИВ.
Бъдещето на изследванията на bNAb
Независимо дали учениците могат да преодолеят някоя от тези пречки, тепърва трябва да се видят. Това, което знаем със сигурност, е, че N6 далеч надхвърля всички останали понастоящем проучени бННа, както в своя обхват, така и в потенциала за неутрализиране.
Благодарение на неговата активност, N6 изглежда ще има предимство пред VRC01 дотолкова, доколкото може да бъде инжектирано подкожно, а не чрез IV. Нещо повече, способността му да неутрализира почти всички щамове на ХИВ означава, че тя може да се използва като средство както за лечение, така и за предотвратяване на инфекцията.
Докато човек трябва да се обърне към изследването с внимание, на хартия всичко изглежда доста обещаващо. Следващият етап ще се разшири до in vivo опити с животни, които вероятно ще започнат някога в началото на 2017 г.
Междувременно, две проучвания от Фаза II трябва да започнат през 2017 г., като се изследва използването на VRC01 като форма на превенция на ХИВ (популярно известна като профилактика срещу предшестваща експозиция на ХИВ или PrEP ).
При мащабните проучвания при хора ще се определи дали VRC01 може да осигури защитна полза сред HIV-негативните лица, при условие че са приложени две интравенозни инфузии. Първият ще се състои в 24 обекта в Бразилия, Перу и Съединените щати, като се регистрират 2 700 мъже и транссексуални лица, които правят секс с мъже . Вторият ще наеме 1,500 жени в Ботсвана, Кения, Малави, Мозамбик, Южна Африка, Танзания и Зимбабве.
> Източници:
> Bar, К .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Ефектът на VRC01 върху вирусната кинетика след прекъсване на аналитичното лечение". Конференция за ретровирусите и опортюнистичните инфекции (CROI); Бостън, Масачузетс; 22-25 февруари 2016 г .; Резюме на конференцията 32LB.
> Chun, T .; Sneller, М .; Seamon, С .; et al. "Ефект от инфузията на широко неутрализиращо антитяло VRC01 върху възстановяването на ХИВ плазма". Конференция за ретровирусите и опортюнистичните инфекции (CROI); Бостън, Масачузетс; 22-25 февруари 2016 г .; Конференция резюме 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: база данни с широко неутрализиращи антитела". Изследване на нуклеинови киселини. Януари 2014 г .; 42 (Издание на базата данни): D1133-1139.
> Мрежа за изследване на превенцията на ХИВ (HPTN). "Проучвания на HPTN: Списък на изследванията - HVTN 704 / HPTN 085 и HVTN 703 / HPTN 081." Вашингтон.
> Huang, J .; Kang, В .; Ishida, E .; et al. "Идентифициране на CD4-свързващо място антитяло към ХИВ, което еволюира близко-пан Неутрализация Breadth." Имунитет. 15 ноември 2016 г .; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.