Многобройни стратегии, необходими за предотвратяване, премахване на инфекцията
Историята на развитието на ХИВ ваксина е белязана от множество неуспехи и разочарования, като всеки очевиден "пробив" представя още повече предизвикателства и препятствия, които трябва да бъдат преодолени. Често изглежда, че една стъпка напред изследователите предприемат, една непредвидена пречка ги връща назад с една и дори две стъпки.
В някои отношения това е справедлива оценка, като се има предвид, че все още не сме виждали жизнеспособен кандидат за ваксина.
От друга страна, учените всъщност са направили огромни крачки през последните години, като са придобили по-голяма представа за сложната динамика на ХИВ инфекцията и реакцията на организма към такива инфекции. Такава бързина са тези постижения, които някои смятат, че една ваксина може да бъде възможна през следващите 15 години (сред които лауреат на Нобелова награда и съ-откривател на ХИВ Франсоа Баре-Синуси ).
Дали такава ваксина ще бъде достъпна, безопасна и лесна за администриране и разпространение на населението в световен мащаб остава да се види. Но това, което знаем със сигурност, е, че редица ключови бариери ще трябва да бъдат решени, ако някой от тези кандидати някога ще премине отвъд фазата на доказателство за концепция.
3 начина, по които ХИВ затруднява ваксинацията
От най-фундаменталната гледна точка усилията за разработване на ХИВ ваксина са затруднени от генетичното разнообразие на самия вирус. Репликационният цикъл на ХИВ е не само бърз (малко повече от 24 часа), но е предразположен към често срещани грешки, изтръгвайки си мутирали копия, които се рекомбинират в нови щамове, тъй като вирусът се предава от човек на човек.
Разработването на една ваксина, способна да ликвидира над 60 доминантни щамове, както и множеството рекомбинантни щамове - и на глобално ниво - става още по-предизвикателно, когато конвенционалните ваксини могат да предпазват само срещу ограничен брой вирусни щамове.
Второ, борбата с ХИВ изисква силен отговор от страна на имунната система, а това отново, когато системите се провалят.
Традиционно специализираните бели кръвни клетки, наречени CD4 Т-клетки, инициират реакцията чрез сигнализиране на убийствените клетки до мястото на инфекцията. По ирония на съдбата, това са самите клетки, които ХИВ се стреми към инфекция. По този начин ХИВ потиска способността на организма да се защитава, тъй като популацията на CD4 е систематично изчерпана, което води до евентуално разпадане на защитата, наречена имунно изтощение .
И накрая, изкореняването на ХИВ е затруднено от способността на вируса да се скрие от имунната защита на организма. Скоро след инфекцията, докато други ХИВ циркулират свободно в кръвта, подклас на вирус (наречен провирус ) се вписва в скрити клетъчни светилища (наречени латентни резервоари ). След като се появи в тези клетки, ХИВ е защитена от откриване. Вместо инфектиране и убиване на клетката-гостоприемник, латентният ХИВ просто се дели заедно с гостоприемника, като генетичният му материал е непокътнат. Това означава, че дори ако свободният циркулиращ ХИВ е изкоренен, "скритият" вирус може да реагира и да започне отново инфекцията.
Бариери за преодоляване
През последните години стана ясно, че преодоляването на тези пречки ще изисква многостранна стратегия и че единният подход едва ли ще постигне целите, необходими за разработването на стерилизираща ваксина.
Поради това основните компоненти на тази стратегия трябва да бъдат насочени към:
- начини за неутрализиране на множеството генетични щамове на ХИВ
- начини за предизвикване на подходящ имунен отговор, необходим за защита
- начини за поддържане на целостта на имунната система
- начини за изчистване и убиване на латентни вируси
Направен е напредък по много от тези предложени стратегии с различни нива на ефективност и успех и може да бъде грубо дефиниран, както следва:
Стимулиране на "широко неутрализиращ" имунен отговор
Сред хората, живеещи с ХИВ, има подгрупа от лица, известни като елитни контролери (ЕК), които изглежда имат естествена резистентност към ХИВ .
През последните години учените са започнали да идентифицират специфичните генетични мутации, които смятат, че придават на този естествен защитен отговор. Сред тях е подгрупа от специализирани защитни протеини, известни като широко неутрализиращи антитела (или bNAbs) .
Антителата защитават тялото срещу специфично заболяване причиняващо средство (патоген). Повечето са не-широко неутрализиращи антитела, което означава, че убиват само един или няколко вида патогени. Обратно, bNAbs имат способността да убиват широк спектър от ХИВ варианти - до 90% в някои случаи - като по този начин ограничават способността на вируса да заразява и разпространява.
Досега учените все още не са посочили ефективно средство за предизвикване на отговор на bNAb до нива, за които може да се счита, че са защитни, и че такъв отговор вероятно ще отнеме месеци или дори години, за да се развие. Усложняването на проблемите още повече е фактът, че все още не знаем дали стимулирането на тези БНАБ може да е вредно - дали те биха могли да действат срещу собствените клетки на организма и да отхвърлят каквото и да е полза от лечението може да пожъне.
С това се обръща голямо внимание на директното инокулиране на bNAbs в хора с установена HIV инфекция. Една такава bNAb, позната като 3BNC117, изглежда не само да блокира инфекцията на нови клетки, но и да прочисти ХИВ-инфектираните клетки. Подобен подход може един ден да позволи алтернативен или допълващ подход към терапията за хора, заразени с вируса.
Поддържане или възстановяване на имунната цялост
Дори ако учените са били способни ефективно да индуцират производството на bnAbs, то вероятно ще изисква силен имунен отговор. Това се счита за голямо предизвикателство, тъй като самият ХИВ причинява изчерпване на имунната система, като активно убива "помощните" CD4 Т-клетки.
Освен това способността на организма да се бори с ХИВ с така наречените "убийци" CD8 Т-клетки постепенно намалява с течение на времето, докато тялото претърпи известното като имунно изтощение . По време на хронична инфекция, имунната система постоянно ще се регулира, за да се гарантира, че тя не е или свръхстимулирана (причиняваща автоимунно заболяване), нито е подтискана (позволяваща патогени да се разпространяват безпрепятствено).
Особено при продължителна ХИВ инфекция, може да се получи подтискане, тъй като CD4 клетките постепенно се унищожават и тялото става по-малко способно да идентифицира патогена (ситуация, подобна на тази при раковите пациенти). Когато това се случи, имунната система по невнимание "поставя спирачките" върху подходящ отговор, което го прави все по-малко способен да се защитава.
Учените от университета "Емори" са започнали да изследват използването на клонирани антитела, наречени ипилимумаб , които могат да "освободят спирачките" и да възстановят производството на CD8 Т-клетки.
Едно от най-ентусиазирано приетото изследване, в момента в проучвания за примати, включва използването на "черупката" на обикновен херпесен вирус, наречен CMV, в който се вмъкват фрагменти от SIV, които не причиняват заболявания (версията на ХИВ за примати) , Когато субектите са инокулирани с генетично променената CMV, тялото реагира на "македонската" инфекция, като ускорява производството на CD8 Т-клетки, за да се пребори с това, което според тях смята SIV.
Това, което прави CMV модела особено завладяващ, е фактът, че херпесният вирус не се елиминира от организма като студен вирус, но продължава да се възпроизвежда. Независимо дали това поражда дългосрочна имунна защита, все още предстои да бъде определено, но предоставя неопровержимо доказателство за концепцията.
Изчистване и убиване на латентен ХИВ
Една от най-големите пречки за разработването на ваксина срещу ХИВ е скоростта, с която вирусът може да създаде латентни резервоари, за да се избегне имунното откриване. Смята се, че това може да се случи толкова бързо, колкото и четири часа в случай на предаване на аналния секс - бързо преминаване от мястото на инфекцията в лимфните възли - до четири дни при други видове сексуално или несексуално предаване .
Досега не сме напълно сигурни дори колко обширни или големи са тези резервоари, нито потенциала им да повлияят на вируса (т.е. връщането на вируса) в тези, за които се смята, че са заразени от инфекция.
Някои от най-агресивните изследвания в днешно време включват така наречената стратегия "kick-kill", използваща стимулиращи агенти, които могат да "ударят" латентния HIV от скриване, като по този начин позволяват вторичен агент или стратегия да "убие" новооткрития вирус.
В тази връзка, учените са успели да използват лекарства, наречени HDAC инхибитори, които традиционно се използват за лечение на епилепсия и настроение. Докато проучванията показват, че по-новите лекарства HDAC са способни да "събуждат" латентен вирус, никой не е успял да изчисти резервоарите или дори да намали техния размер. В момента се надяват надеждата за комбинирано използване на HDAC и други нови медикаментозни средства (включително PEP005 , използвани за лечение на тип слънчев рак на кожата).
По-проблематичен обаче е фактът, че HDAC инхибиторите могат потенциално да причинят токсичност и потискане на имунните отговори. В резултат на това учените също търсят клас лекарства, наречени TLA агонисти, които изглежда са в състояние да стимулират имунния отговор, вместо да "дразнят" вируса, без да се крият. Ранните проучвания с примати са обещаващи, с не само измеримо намаляване на латентните резервоари, но и значително увеличаване на активирането на CD8 "убийците" клетки.
> Източници:
> Rubens, М .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "ХИВ ваксина: Последни аванси, настоящи пътни блокове и бъдещи указания". Journal of Immunology Research. 25 април 2015 г .; Vol. 2015; Дой: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, М. "Изследване на ХИВ елитен контролер (MMA-0951)." Университетът Рокфелер; New York, NY; 9 февруари 2011 г.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, М .; et al. "HIV-1 терапията с моноклонално антитяло 3BNC117 предизвиква имунни отговори на гостоприемника срещу HIV-1." Science. 5 май 2016 г .; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Хистон деацетилазни инхибитори Намаляват елиминирането на инфектирани с HIV клетки чрез цитотоксични Т-лимфоцити" PLoS патогени . 14 август 2014 г .; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) и TLR9 агонисти сътрудничат за засилване на реакциите на антителата на плика на HIV-1 в Macros Rhesus." Journal of Virology. Март 2014 г .; 88 (6): 3329-3339.