Изследователи, изследващи нови комбинирани стратегии за премахване на ХИВ
През 1984 г. тогавашният министър на здравеопазването и човешките услуги Маргарет Хеклер смело предсказа, че ваксината срещу СПИН "ще бъде готова за тестване за около две години".
Сега, повече от 35 години в епидемията, все още не сме виждали нещо, което да се доближава до жизнеспособен кандидат, или да предотврати предаването на вируса, или да осигури на хората с ХИВ способността да контролират вируса без употреба на наркотици.
Това задължително ли означава, че не сме стигнали никъде през цялото това време? Макар че може да изглежда така, с привидно безкраен низ от публични провали, истината е, че имахме много малко инструменти през 80-те и 90-те години, за да отключим генетичните тайни на вируса.
Днес, с все повече и повече от тези инструменти на наше разположение - от съвременна 3D електронна микроскопия до следващо поколение генно редактиране - ние сме по-близо до намирането на неуловим лек за ХИВ?
Предизвикателства и ограничения на ранните изследвания
Факт е, че дори през 1984 г. изследователите са добре запознати с предизвикателствата, пред които са изправени при разработването на ефективна ваксина. В доклад на Конгреса, представен от Службата за оценка на технологиите, следователите отбелязаха, че:
"Нито живи вирусни ваксини за СПИН, нито цели инактивирани препарати, съдържащи генетичния материал на вируса на СПИН, понастоящем имат много обещание" , добавяйки, че "ако генетичните мутации (на ХИВ) са достатъчно значими ... трудно ще се развие ефективна ваксина. "
Прибавянето към дилемата е фактът, че много от технологиите, необходими за разработване на ваксина, са били в голяма степен експериментални по онова време, особено техниките на рекомбинантна ДНК, използвани в съвременните изследвания на ваксините.
Но дори и с тези ранни провали, изследователите придобиват много знания за ограничаването на традиционния дизайн на ваксините, а именно
- че така наречените "цели убити" ваксини (при които ХИВ физически се унищожават или от антибиотици, химикали, топлина или лъчение) не подтикват съответния имунен отговор.
- че само активирането на естествения имунитет на организма е недостатъчно, тъй като ХИВ убива самите клетки, които оркестрират имунен отговор ( CD4 Т-клетки ), оставяйки тялото неспособна да монтира ефективна защита.
- че високата степен на мутация осигурява ХИВ с огромно генетично разнообразие, което прави създаването на една ваксина, която може да неутрализира всички варианти на вируса на ХИВ - невероятно трудно, ако не и невъзможно.
Възходът на терапевтичните ваксини
През последните десетилетия много изследвания са насочени към разработването на терапевтични ваксини. Накратко, ако кандидатът за ваксина не е в състояние напълно да предотврати инфекцията, той може да забави или дори да спре прогресията на заболяването при вече заразените. За да се счита, че терапевтичната ваксина е ефективна, властите предполагат, че ще трябва да спре най-малко 50% от инфекциите при инокулираните.
Ние се доближихме до тази цел през последните години, а не повече от проучването RV144 през 2009 г. Това тайландско проучване, което съчетаваше два различни кандидати за ваксини (и двете от които са имали слабо представяне) демонстрира скромно намаление на инфекциите с 31% между участниците във ваксината срещу групата на плацебо групата.
Това изследване скоро беше последвано от RV505 , чиято цел бе да разшири тези резултати, като комбинира ваксина за "подсилване" с "подсилваща" ваксина, намираща се в инвалидния аденовирус (често срещан вирус, свързан с настинка). Вместо това, процесът бе прекъснат преждевременно през април 2013 г., когато се съобщава, че повече от участниците във ваксината са били заразени, отколкото не-ваксиналните участници.
Впоследствие много от изследваната общност изразиха загриженост за празнотата, оставена от RV505, което предполага, че тя може много добре да възстанови инициативите за ваксини в продължение на десетилетия.
Какво е бъдещето на изследванията за ваксиниране срещу ХИВ?
Въпреки провала на RV505, редица по-малки проучвания продължават да разследват различни стратегии за грунд / бустер.
Първият от тях, RV305 , е назначил 167 HIV-негативни участници от по-ранното проучване RV144 в Тайланд. Целта на изследването е да се определи дали допълнителните букиращи инокулации ще повишат защитата над 31%.
Второто проучване, известно като RV306 , ще изследва ефикасността на различните видове бустер ваксини, когато се използва заедно с оригиналните ваксини RV144.
В същото време голяма част от последните изследвания са фокусирани върху т.нар. "Kick-kill" стратегии. Комбинираният подход има за цел да използва специализирани лекарствени средства, за да изстрелва ХИВ от скритите си клетъчни резервоари, докато втори агент (или агенти) ефективно убива свободно циркулиращия вирус.
Има известни успехи при изчистването на вирусните резервоари, включително използването на HDAC инхибитори (вид лекарство, класифицирано като антипсихотик). Докато имаме много да научим колко широко могат да бъдат тези скрити резервоари, подходът изглежда обещаващ.
По същия начин, учените са направили напредък в развитието на имунологични агенти, способни да стимулират естествената имунна защита на организма. Централно за тази стратегия са т.нар. Широко неутрализиращи антитела (bNabs) - специализирани протеини, които могат да доведат до изкореняване на широк спектър от HIV подтипове (за разлика от не широко неутрализиращи антитела, които могат да убият един щам).
Чрез изучаването на елитни ХИВ контролери (индивиди с вродена резистентност към ХИВ) учените са успели да идентифицират и стимулират производството на редица обещаващи бННК. Основният въпрос обаче остава: може ли учен да стимулира широк отговор, за да убие ХИВ, без да навреди на заразеното? До момента авансите са обещаващи, ако са скромни.
В тяхната съвкупност тези изпитвания се считат за значителни, тъй като те се основават на извлечените поуки от предишни неуспехи на ваксината, а именно:
- Неизпълнението не винаги означава поражение. Ваксината AIDVAX, която не успя да се справи с две проучвания при хора през 2003 г., бе успешно преизчислена като "бустер" ваксина за проучването RV144.
- 50 процента не са извън нашия обхват. В действителност, тайландското проучване показа, че процентът на ефикасност на ваксините е бил по-скоро по линия на 60% през първата година, като постепенно се намалява с течение на времето. Това предполага, че допълнителните инокулации или стратегии за повишаване могат да осигурят по-голяма и по-трайна защита.
- Трябва да намерим начини да "ограничим конкуренцията". Последни проучвания показват, че конкурентните антитела може да са в основата на провала на RV505. Генетичното моделиране предполага, че ваксините не само стимулират производството на имуноглобулин G (IgG) антитела, както се предвижда, но също така подтикват повишаването на имуноглобулин А (IgA) антитела, които потискат защитния ефект. Намирането им означава да се преодолеят или този конкурентен ефект вероятно ще бъде най-голямото предизвикателство, което се развива.
- Вероятно няма да открием нито една ваксина. Повечето експерти са единодушни, че може да предприеме комбиниран подход или за премахване на ХИВ, или за терапевтично "лечение". Чрез комбиниране на традиционните ваксини и имунологични подходи мнозина смятат, че можем да захванем ХИВ, както в способността си да заразим, така и в способността му да се скрие от откриването.
Дали изследването на ваксините си струва да бъдат изхарчени милиардите?
Във време, когато средствата за ХИВ или се смаляват, или се пренасочват, някои започнаха да се питат дали бавно събирането на доказателства за събиране на данни чрез опит и грешка гарантира 8 милиарда долара, които вече са изразходвани за изследване на ваксини. Някои смятат, че това е загуба на човешки и финансови ресурси, докато други като Робърт Гало твърдят, че настоящите модели на ваксини не са достатъчно силни, за да оправдаят постепенния подход.
От друга страна, тъй като започваме да разбираме повече за клетъчно-медиирания имунитет и стимулирането на широко неутрализиращи антитела, други смятат, че знанието може лесно да бъде приложено и в други сфери на изследванията на ХИВ.
В едно интервю през 2013 г. с вестник " Гардиън " Франсоа Бар-Синуси , приписано като съ-откривател на ХИВ, изрази увереност, че функционалното лечение може да се види в рамките на "следващите 30 години".
Дали прогнозата повишава очакванията или намалява надеждата, е ясно, че напредъкът е единственият реален вариант. И че единственият истински провал е този, от който не научаваме нищо.
> Източници:
> Служба за оценка на технологиите. "Преглед на отговора на общественото здравно обслужване по отношение на СПИН". Вашингтон, САЩ: Конгрес на САЩ; Февруари 2005 г .: стр. 28. Библиотека на Конгреса Каталожен номер 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttium, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Ваксиниране с ALVAC и AIDSVAX за предотвратяване на инфекцията с HIV-1 в Тайланд." New England Journal of Medicine. 3 декември 2009 г .; 361 (23): 2209-20.
> Национален институт по алергии и инфекциозни болести (NIAID). "НИХ прекратява имунизациите при изследване за ваксиниране срещу ХИВ." Вашингтон: Национални институти по здравеопазване (NIH). 25 април 2013 г.
> Програмата на САЩ за военни изследвания в областта на ХИВ (MHRP). "Следващото проучване RV144 RV305 започва в Тайланд." Медицински център "Уолтър Рийд", Вашингтон; Публикация в медиите: 11 април 2012 г.
> Международната инициатива за ваксини срещу СПИН (IAVI). "Напредък по пътя към ваксина срещу СПИН". Ню Йорк, Ню Йорк; Публикация в медиите: юни 2012 г.
> Tomaras, G. "Е103 HIV-1 ваксина предизвиква IgA и IgG антитела специфичност." Journal of Синдроми на придобитата имунна недостатъчност. Април 2013 г .; 62 (1): 52.
MacNeil, J .; Johnson, М .; Birx, D; и Traumont, Д. "ХИВ ваксинален процес, обоснован." Science. 13 февруари 2004 г .: 303 (5660): 961.
> Конър, С. "Лечението на ХИВ е реалистична възможност." Независимият. Публикувано на 19 май 2013 г.