Venclexta (Venetoclax) за лек за лечение левкемия

Помагайки на злокачествените клетки да слушат сигнали за самоунищожение

CLL е най-често срещаният тип левкемия при възрастни . Подобно на други видове левкемия, CLL е злокачествено заболяване на кръвта и кръвотворните клетки. В CLL клетките за левкемия често се развиват бавно с течение на времето. Хората, които развиват КЛЛ, могат да имат много различен опит, но често са диагностицирани и продължават да живеят без никакви симптоми , поне за няколко години.

Обикновено това е рутинна кръвна картина, показваща високи нива на лимфоцитни бели кръвни клетки - а не симптоми на левкемия -, които съкращават лекар и в крайна сметка водят до диагноза.

Видове

Различните видове CLL се държат по различен начин. Някои се развиват по-бързо от други. Клетките от левкемия от по-бързо развиващи се и по-бавно нарастващи видове CLL изглеждат еднакво на повърхността, но лабораторните тестове могат да помогнат да различат разликата между тях. Например клетките, които съдържат ниски количества протеини, наречени ZAP-70 и CD38, се смята, че растат по-бавно, според Американското изследване на рака.

В някои случаи на CLL се губи част от хромозома 17 - и заедно с него - важен ген, който контролира апоптозата (програмирана клетъчна смърт), наречена p53. 17p изтриването се открива при 3 до 10 процента от нелекуваните преди това, но до 30 до 50 процента от рецидивите или рефрактерните случаи. С други думи, 17p делецията може да бъде индикатор за по-трудно лечима CLL.

Статистика

През 2016 г. в САЩ ще има около 4,660 смъртни случая от болестта. Въпреки че признаците на CLL могат да изчезнат за определен период от време след първоначалното лечение, болестта се смята за неизлечима и много хора ще се нуждаят от допълнително лечение, поради завръщането на раковите клетки.

Одобрение от Venclexta на FDA

Venclexta (венетоклекс) е първото лекарство от този вид, което трябва да бъде одобрено - то е предназначено да помогне за възстановяване на способността на клетката да се саморазрушава (апоптоза) чрез селективно блокиране на протеина BCL-2.

Както е отбелязано по-горе, CLL е нелечимо заболяване и рецидив е често срещан, като до 30 до 50 процента от хората, чиито CLL прогресират с 17p делеция, генетичен маркер, свързан с трудно лечима болест.

Това одобрение от FDA означава, че Venclexta е показан за лечение на пациенти с CLL с 17p делеция, както е установено от одобрен от FDA тест, които са получили поне една предишна терапия. Одобрението се основава на резултатите от клинично проучване, наречено M13-982, което показва 80% обща степен на отговор с Venclexta.

Значение за пациентите с CLL

"До около половината от хората, чиито CLL прогресират, имат 17p заличаване, генетичен маркер, който прави болестта трудна за лечение", каза Сандра Хорнинг, лекар, главен лекар и директор на Глобалното разработване на продукти. "Венкелета е първото одобрено лекарство, предназначено да задейства естествен процес, който помага на клетките да се саморазрушат и е нов начин да се помогне на хора, които са били лекувани по-рано и имат тази високорискова форма на болестта".

На Venclexta е предоставена наименованието за пробивна терапия от FDA за лечение на хора с предшестващи лекувани (рецидивиращи или рефрактерни) CLL с 17p заличаване. Намерението за пробивна терапия е предназначено да ускори разработването и прегледа на лекарства, предназначени за лечение на сериозни или животозастрашаващи заболявания, и да помогне на хората да имат достъп до тях чрез одобрението на Агенцията за лекарствени продукти за растителна защита възможно най-скоро. Новата молба за наркотици за Venclexta получи приоритет преглед, предназначение за лекарства, че FDA е решил да има потенциал да осигури значителни подобрения в лечението, превенцията или диагнозата на заболяване.

Профил за безопасност

Възможни сериозни нежелани реакции при Venclexta включват пневмония, нисък брой на белите кръвни клетки с повишена температура, повишена температура, анормален имунен отговор, който води до нисък брой на червените кръвни клетки , нисък брой на червените кръвни клетки и синдром на туморен лизис (TLS). Най-честите нежелани реакции на Venclexta включват нисък брой на белите кръвни клетки, диария, гадене, нисък брой на червените кръвни клетки, инфекция на горните дихателни пътища, нисък брой на тромбоцитите и умора. Съвместен анализ на безопасността на 240 пациенти с предшестващо лечение с CLL от три клинични проучвания показва, че при 43,8% от пациентите са докладвани сериозни нежелани реакции. Нежеланите реакции се оценяват на базата на тежестта, като нарастващата тежест се променя от 1 до 4. Най-често срещаните странични ефекти от степен 3 или 4 са нисък брой на белите кръвни клетки, нисък брой на червените кръвни клетки и нисък брой тромбоцити.

Според Феобе Starr в изданието от февруари 2016 г. "Американски ползи за здравето и наркотиците", venetoclax има толкова силна антитуморна активност, че синдромът на туморен лизис се очертава като основен проблем в предварителните проучвания, но това води до AbbVie (един от спонсорите на изследването) изследователите да настроят схемата на дозиране на венектоклаза, да започнат лечение с 20 mg дневно и бавно да увеличат дозата в продължение на 4 седмици до таргетна доза от 400 mg дневно. Степента на TLS с новия график на дозиране е 6% в основното проучване, без клиничен TLS.

Програмата за ускорено одобрение на FDA позволява условно одобрение на лекарство, което запълва неудовлетворена медицинска нужда от сериозно състояние, основано на ранни доказателства, предполагащи клинична полза. Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор. Продължаването на одобрението на това показание може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърждаващите изпитвания.

Venclexta и BCL-2

Venclexta е малка молекула, предназначена за селективно свързване и инхибиране на BCL-2 протеина, който играе важна роля в процес, наречен апоптоза или програмирана клетъчна смърт - по същество апоптозата е клетъчна самоунищожаваща се последователност. Bcl-2 е анти-апоптотичен протеин. Чрез инхибиране на Bcl-2, Venetoclax има про-апоптотичен ефект върху раковите клетки - това индуцира програмирана клетъчна смърт.

BCL-2 получи името си от изследванията, извършени преди години, върху лимфоми на В-клетките . В-лимфоцитите или В-клетките са вид бяла кръв. Учените са научили, че промените в хромозомите в В клетките причиняват активирането на гена Bcl-2, което позволява на клетките да оцелеят и да растат като рак. Оттогава участието на BCL-2 също е открито при редица други видове рак. В допълнение към CLL, BCL-2 участва в рак на меланома, гърдата, простатата и белите дробове.

Както беше отбелязано по-горе, BCL-2 също е свързан с ракови клетки, които се противопоставят на лечението. CLL, която произвежда протеин BCL-2 в маса, е свързана с резистентност към определени лекарства. Смята се, че блокирането на BCL-2 може да възстанови сигнализиращата система, която казва на клетките, включително раковите клетки, да се саморазрушат.

Venclexta се разработва от AbbVie и Genentech, член на Roche Group. Заедно фирмите са ангажирани да проучват с Venclexta, която понастоящем се оценява във фаза III клинични изпитвания за лечение на рецидивиращи, рефрактерни и преди това нелекувани CLL, както и проучвания при няколко други ракови заболявания.

Развиващи се терапии за CLL

Venclexta се проучва също така в комбинация с други лекарства, използвани за борба с ЛЛЛ. Venclexta е първото одобрено лекарство, предназначено да възстанови апоптозата чрез селективно блокиране на протеина BCL-2 - и това е 10-то ново лекарство на Genentech, одобрено през последните седем години.

Досега 3 нови лекарства са одобрени от FDA за лечение на пациенти с CLL, включително ibrutinib (Imbruvica) , PI3K инхибитор idelalisib (Zydelig) и анти-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .

Тъй като Venetoclax има различен механизъм, той има потенциал да бъде много полезен в комбинация с други CLL лекарства, които имат допълнителен механизъм на действие.

Източници:

Американското сдружение за рака. Какво е хронична лимфоцитна левкемия?

AbbVie Inc. Предоставяне на информация за Venclexta.

Genentech, Inc. Genentech обявява FDA Grants Venclexta ™ ​​(Venetoclax) ускорено одобрение за хора с трудно да се лекува тип хронична лимфоцитна левкемия.

> Насоки за клинична практика в областта на онкологията. Версия 1.2016.

> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Насочване на BCL2 с Venetoclax при рецидивирала хронична лимфоцитна левкемия. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.

> Starr P. Venetoclax показва силна активност в CLL. Американски ползи за здравето и наркотиците. 2016; 9 (Spec Issue): 21.