В средата на 2017 г. Merck обяви благоприятни резултати с опита си REVEAL, основно проучване на резултатите с изследваното лекарство, anacetrapib. Анацетрапиб е предназначен да повиши нивата на HDL холестерола ("добър" холестерол). Прессъобщението на Merck заяви, че при добавяне към статин терапията , анаселпебиб значително намалява честотата на сърдечно-съдовите събития при пациенти с повишен риск от сърдечни заболявания .
Съобщението беше голяма изненада за повечето кардиолози.
Защо изненада?
Анацетрапиб е инхибитор на холестеролов естер трансферен протеин (CETP), клас лекарства, специално предназначени да повишат значително кръвните нива на HDL холестерола. Тъй като повишените нива на HDL холестерол отдавна са свързани с намален сърдечно-съдов риск, експертите отдавна вярват, че лекарствата, които инхибират CETP, ще се окажат много полезни при хора, чийто сърдечносъдов риск е висок.
Съответно, от 90-те години на миналия век различни фармацевтични компании са отделили милиарди долари за разработване и тестване на няколко инхибитори на СЕТР. Сърдечно-съдовите експерти и инвеститори почти бяха единодушни в мисленето, че поне няколко от инхибиторите на CETP ще станат преместени.
Това не се оказа така. Всъщност, няколко години преди обявяването на Merck в 2017 г., инхибиторите на СЕТР станаха универсално считани за един от най-скъпите "бюстове" във фармацевтичната история.
Дори и с предварителната декларация на Merck за успех с анасетропиб много експерти остават скептични, че инхибиторите на СЕТР като цяло или анасетрапиб по-специално ще имат много положително въздействие върху живота на хората или върху печалбите на наркотични компании.
Кратка история на инхибиторите на СЕТР
Инхибирането на CETP ензима се превърна в привлекателна цел за производителите на лекарства през 90-те години, когато се установи, че гризачите, които нямат CETP, имат високи нива на HDL и резистентност към атеросклероза .
Скоро след това (след като изследователите започнаха да ги търсят), бяха идентифицирани и няколко души, които са имали мутации в техния CETP ген, който се свързва с високи нива на HDL и значително намален риск от коронарна артериална болест .
Последиците са очевидни: Просто проектирайте лекарства, които инхибират CETP, и ще повишите нивата на HDL и по този начин ще намалите сърдечно-съдовите заболявания. С огромно усилие и с голям разход няколко компании за лекарства стартираха големи програми за това. И до средата на 2000-те години, започнаха клинични тестове с няколко обещаващи инхибитори на СЕТР, за да се стигне до великолепни фантазии и ентусиазирано преброяване на излюпени пилета.
Така че изненадата беше реална, когато, в продължение на повече от десетилетие, резултатите от клиничните опити с CETP инхибитори бяха (най-малкото) разочароващи.
Първото лекарство, което неуспешно е било Torcetrapib (Pfizer), през 2006 г. В проучването ILLUMINATE хората от високорисковата популация са рандомизирани да получават или torcetrapib или плацебо (заедно със статин). Инхибиторът на CETP сякаш прави това, което всеки иска да направи: хората, получаващи торцетрапиб, имат 72% увеличение на нивата на HDL и 24% намаление на LDL холестерола - така се очаква значително намаляване на сърдечносъдовите инциденти.
Обратното обаче се случи. До края на проучването хората, рандомизирани на торцетрапиб, действително са имали 25% увеличение на сърдечно-съдовите събития и 58% увеличение на смъртните случаи. Pfizer бързо изостави торцетрапиб.
Експертите изразиха широка, изненадана изненада от този отрицателен резултат. Изненадата се превърна в оставка през следващите години, тъй като другите развиващи се CETP инхибитори също не успяха да подобрят резултатите, въпреки че предизвикват много голямо увеличение на HDL холестерола.
През 2012 г. Хофман-Ла Рош престана да развива своя инхибитор на СЕТР, далцетрапиб, когато междинен анализ на тяхното голямо клинично проучване не показа клинична полза.
И през 2015 г. Ели Лили спря тяхното развитие на evacetrapib, по същата причина.
До 2015 г. почти всички смятат, че преследването на инхибитори на СЕТР се е превърнало в сляпа алея. Всъщност Мерк смяташе, че спира опита си от REVEAL с анаселпебид по това време, но накрая избра да продължи.
По времето, когато Merck направи съобщението си от юни, 2017 г., очевидният успех на инхибитора на CETP, а не неговия провал, се оказа изненада.
Така или иначе, никой не бива да бъде изненадан
Ако погледнем внимателно какво е известно за HDL липопротеините и CETP, "изненадващите" резултати, наблюдавани при различните инхибитори на СЕТР, не биха били толкова изненадващи.
Оказва се, че действието на CETP ензима е много сложно и има различни ефекти не само върху HDL холестерола, но и върху LDL холестерола и върху други аспекти на липидния метаболизъм. Поради тази сложност, всъщност не може да се предскаже преди всичко какъв ефект ще има намаляването на CETP ензима върху клиничните резултати. Изследователската литература всъщност предоставя много доказателства, че инхибирането на CETP може да влоши нещата при определени обстоятелства.
Например, докато (както отбелязахме) някои хора с генетично намаление на CETP активността имат високи нива на HDL и намален риск от сърдечно-съдово заболяване, се оказва, че други, които имат различно генетично намаление на CETP имат високи нива на HDL но повишен риск от сърдечни заболявания. Изглежда, че ензимът CETP понякога може да насърчава и понякога да предпазва от ускорена атеросклероза, в зависимост от генетичния профил на човека, от метаболитното си състояние и вероятно от други фактори.
За да се илюстрира тази точка, изследователите изглежда са идентифицирали подгрупа от хора от проучването ILLUMINATE, които имат определен генетичен профил, при които торцетрапиб е намалил сърдечно-съдовия риск (въпреки факта, че този наркотик влошава резултатите в общото население). Вероятно успешното използване на инхибитори на СЕТР ще изисква внимателен подбор на пациентите, като се използва генетично и / или метаболитно профилиране.
Въпросът е, че успехът или неуспехът на инхибирането на CETP е сложен и многофакторен и всеки, който твърди, че е "изненадан" от клиничните резултати с някое от тези лекарства, вероятно не може да разбере колко сложен е този проблем.
Дали Anacetrapib ще се превърне в голяма сделка?
В проучването REVEAL над 30 000 души с атеросклеротично съдово заболяване са рандомизирани да получават или анасетрапиб плюс високи дози аторвастатин или аторвастатин самостоятелно. След четири години се наблюдава 9% намаление на сърдечносъдовия риск при тези, които получават анасерпиб. Резултатът, измерен в проучването REVEAL, е съставен от смърт от CAD, сърдечен удар и изискване за реваскуларизация на коронарната артерия (т.е., хирургичен байпас и / или стент ). Няма обаче намаляване на общата смъртност.
В прессъобщение Merck посочи, че ще "помисли дали да подаде" за одобрение от страна на FDA. Тази очевидна резервираност е необичайна за прессъобщението на медицинска компания, обявяващо успешно клинично проучване. Вероятно е мълчаливо признание, че величината на ползата от анасептипиб изглежда малко маргинална, поне в сравнение с неизвестните рискове от дългосрочната терапия с това лекарство.
Анацетрапиб се съхранява за дълги периоди от време в мастните клетки и по този начин остава в организма за дълго време. Това може да се окаже основна грижа, ако се каже, че в крайна сметка е открита рядка, но сериозна токсичност. Този фактор е този, който компанията трябва да "обмисли", когато решава дали да продължи напред.
Така че изглежда съмнително, че Merck очаква големи неща от този наркотик и изглежда особено малко вероятно, че анасетропиб най-накрая ще се превърне в най-после блокиращия CETP инхибитор, който всички някога са очаквали.
Понастоящем изглежда по-вероятно анецетрапиб да се превърне, ако изобщо, в агент от ниша в управлението на сърдечно-съдовия риск.
Словото от
Съобщението на Merck за успешен изход в клиничното им състояние с инхибитора на СЕТР анасетрапиб, макар и окуражаващо, трябва да се разглежда внимателно по това време.
Предвид разочароващата история на други инхибитори на СЕТР, някои от особеностите на този конкретен наркотик и фактът, че самият Мерк изглежда нерешен за лекарството, не трябва да станем прекалено развълнувани в този момент за анаселпебиб като важен нов начин за намаляване на сърдечносъдовия риск ,
> Източници:
> Kosmas CE, DeJesus Е, Rosario D, et al. CETP инхибиране: минали неуспехи и бъдещи надежди. Кардиология 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Групата за съвместна работа HPS3-TIMI55-REVEAL. Ефекти на Anacetrapib при пациенти с атеросклеротични съдови заболявания (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.