Инхибиторите на PCSK9 показват обещание, но се нуждаем от много повече информация
Нов клас лекарства против холестерол - инхибиторите на PCSK9 - създава много бръмча в рамките на кардиологичната общност и различни доклади показват, че тези нови лекарства могат да бъдат чудесна алтернатива за пациенти, които имат затруднения при вземането на статини . Първите два PCSK9 инхибитора - Repatha (evolucumab) и Praluent (алирокумб) - бяха одобрени за употреба през 2015 г.
Инхибиторите на PCSK9 могат наистина да представляват голям пробив в понижаването на холестерола.
Въпреки това тяхната дългосрочна безопасност и ефективност все още не са напълно установени. Това и много високите им разходи оставят повечето лекари все още несигурни днес със своето място в клиничната медицина.
Как функционират инхибиторите на PCSK9?
Тези лекарства инхибират регулатора на холестерола, наречен "пропротеин конвертаза субтилизин / кексин 9" (PCSK9) в черния дроб. Повърхността на чернодробните клетки съдържа LDL рецептори, които свързват циркулиращи LDL частици (които съдържат LDL холестерол ) и ги отстраняват от кръвта. Както LDL частиците, така и LDL рецепторите след това се преместват в чернодробните клетки, където частиците на LDL се разпадат. След това LDL рецепторите се връщат на повърхността на чернодробните клетки, където могат да "уловят" повече LDL частици.
PCSK9 е регулаторен протеин, който също се свързва с LDL рецепторите. LDL рецепторите, свързани с PCSK9, не се рециклират обратно към клетъчната повърхност, а вместо това се разграждат вътре в клетката.
Следователно, PCSK9 ограничава способността на черния дроб да отстрани холестерола от кръвта. Чрез инхибиране на PCSK9, тези нови лекарства ефективно подобряват способността на черния дроб да отстрани LDL холестерола и да намалят нивата на LDL в кръвта.
Когато се добавя инхибитор на PCSK9 към терапията с високи дози статини, нивата на LDL холестерол се управляват рутинно под 50 mg / dL и често до 25 mg / dL или по-малко.
Инхибиторите на PCSK9
Когато регулаторният протеин PCSK9 беше открит в началото на 2000-те години, учените веднага признаха, че инхибирането на този протеин трябва да доведе до значително намаляване на нивата на LDL холестерола. Лекарствените компании незабавно стартираха състезание за разработване на PCSK9 инхибитори.
Забележително е, че две от тези лекарства вече са разработени и тествани в клинични проучвания: еволюкумаб (Repatha, разработен от Amgen) и алирокумаб (Praluent, разработен от Sanofi и Regeneron). И двете лекарства са моноклонални антитела , предназначени да въздействат само върху PCSK9 и (поне теоретично) никъде другаде. И двете се прилагат чрез подкожна инжекция (като инсулинова терапия) и се прилагат веднъж или два пъти месечно.
Клинични проучвания с инхибитори на PCSK9
Бяха проведени ранни клинични изпитвания с еволюукумаб (опитите OSLER) и с алирокумаб (опитите ODYSSEY), предназначени да оценят безопасността и поносимостта на тези нови лекарства.
В тези проучвания, над 4500 пациенти, чиито нива на холестерол са се оказали трудни за лечение, са получили едното или другото от тези лекарства. Пациентите са рандомизирани да получават или инхибитор на PCSK9 заедно със статично лекарство, или самостоятелно със статин . Имайте предвид, че нито един пациент не е лекуван само с инхибитор на PCSK9.
Всички участници в проучването са получили статини.
Резултатите от всички тези проучвания са сходни - LDL холестеролът е намален при пациенти, получаващи инхибитор на PCSK9 с около 60%, в сравнение с контролните групи, лекувани само със статин. Тези ранни проучвания не са специално предназначени за измерване на подобренията в сърдечносъдовите резултати, но наблюдаваните резултати при хора, рандомизирани да получат инхибитор на PCSK9, изглеждат обещаващи.
В края на 2016 проучването GLAGOV показа, че при 968 души с коронарна артериална болест (CAD), които са били рандомизирани за лечение с еволюциомаб плюс статин или статин самостоятелно, тези, които получават еволюциомаб, са имали (средно) 1% от техните атеросклеротични плаки - доста благоприятен изход.
Първото основно проучване, предназначено да оцени клиничните резултати върху инхибитора на PCSK9 - проучването FOURIER, бе публикувано в началото на 2017 г. Това голямо проучване включва над 27 000 души с CAD и отново ги е рандомизирало, за да получават еволокумаб плюс статин срещу статин самостоятелно. След средно време на проследяване от 22 месеца, клиничните резултати в групата на еволокумаб са значително подобрени от статистическа гледна точка, макар и само в умерена степен. По-конкретно, рискът от сърдечен удар е намален с 1,5%, рискът от необходимост от инвазивна медицинска терапия също с 1,5%, а рискът от инсулт с 0,4%. Честотата на смъртта не е значително намалена. Макар че е вероятно величината на клиничната полза да се подобри с по-дълги периоди на проследяване, документирането със сигурност, че случаят е такъв, ще отнеме още няколко години.
Странични ефекти с инхибитори на PCSK9
В клинични проучвания с инхибитори на PCSK9 мнозинството от пациентите са имали поне някои странични ефекти, главно кожни реакции на мястото на инжектиране, но нежеланите реакции включват и мускулна болка (подобна на мускулните странични ефекти на статините ) и неврокогнитивни проблеми (особено амнезия и нарушение на паметта). В началните проучвания този последен страничен ефект се наблюдава при около 1% от пациентите, рандомизирани на инхибитор на PCSK9.
Честотата на когнитивните проблеми , макар и ниски, е повдигнала някои предпазни знамена. В едно под-проучване на проучването FOURIER няма значителни разлики в когнитивната функция между хората, получаващи еволюциомаб плюс статин, в сравнение с хората, получаващи само статин. Въпреки това, остава въпросът дали нивото на холестерол на много ниски нива за дълъг период от време може да увеличи риска от когнитивен спад, каквито и да са лекарства, използвани за това. Отново е необходимо по-дългосрочно проследяване, за да се постигне по-добра работа по този важен въпрос.
PCSK9 инхибитори в перспектива
Инхибиторите на PCSK9 може да се окажат основен пробив при лечението на холестерол и намаляване на сърдечно-съдовия риск. Все пак, въпреки целия ентусиазъм, изразен от много кардиолози, ние трябва да запазим нещата в правилна перспектива засега.
Първо , въпреки че сърдечно-съдовите резултати с тези нови лекарства изглежда значително подобрени (в относително краткосрочни проучвания), мащабът на подобрението досега не е много голям. Необходимо е по-дългосрочно проследяване, за да се види колко полза имат тези лекарства - и по-специално дали те в крайна сметка ще осигурят дългосрочна полза за смъртността.
На второ място , както всички съвременни "дизайнерски лекарства" (лекарства, пригодени за конкретна молекулярна цел), PCSK9 инхибиторите са много, много скъпи. Използването им, поне през първите години, със сигурност ще бъде ограничено до хора, които са изложени на много висок риск и чийто риск не може да бъде значително намален със статини, като например хора с фамилна хиперхолестеролемия .
Трето , докато тези лекарства се разглеждат като заместител на терапията със статини, трябва внимателно да отбележим, че досегашните клинични изпитвания са ги използвали освен статини, а не вместо статини. Така че, всъщност нямаме клинични данни, които да ни кажат дали могат да се окажат жизнеспособни заместители на статините.
Четвърто , докато профилът на безопасност на лекарствата PCSK9 досега изглежда обещаващ, остават отворени въпроси; по-специално, дали шофирането на холестерол до ултра ниски нива за дълъг период от време може да се окаже поне частично контрапродуктивно, особено по отношение на когнитивната функция.
> Източници:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson Т, et al. Ефект на еволюбумаб върху прогресирането на коронарните заболявания при пациенти, лекувани с статин. GLAGOV рандомизирано клинично изпитване. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier М, Krempf М, et al. Ефикасността и безопасността на Alirocumab при редуциране на липидите и сърдечно-съдовите събития. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Еволокумаб и клиничните резултати при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Ефикасността и безопасността на еволокумаб при редуциране на липидите и сърдечно-съдовите събития. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Камък NJ, Lloyd-Jones DM. Намаляването на LDL холестерола е добро, но как и в кого? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.