Дали JAK инхибиторите са класифицирани като биологични лекарства?
Инхибиторите на JAK (Janus киназа) са категория лекарства, използвани за лечение на ревматоиден артрит . Първият инхибитор на JAK, Xeljanz (цифатиниб цитрат) , е одобрен от FDA на 6 ноември 2012 г. Други са в процес на разработка. Еволюцията на инхибитора на JAK като лечение на ревматоиден артрит дойде на върха на напредъка в имунологията и молекулярната биология, което доведе до развитието на биологични лекарства .
Да изследваме ролята на JAK инхибиторите в имунната система и при лечението на ревматоиден артрит.
Cytokines обяснено
Повечето хора с ревматоиден артрит (и други възпалителни заболявания) вероятно не са били запознати с медицинското понятие, цитокини преди първото биологично лекарство Enbrel (етанерцепт) да бъде одобрено през 1998 г. За да се разбере как работят биологичните лекарства, курс по имунология.
Пациентите научават, че цитокините са протеини, които се произвеждат от клетките и че те участват в регулирането на възпалителните реакции . Цитокините взаимодействат с клетките на имунната система, за да регулират реакцията на организма към болести и инфекции и да посредничат за нормалните клетъчни процеси в организма. Цитокините също така участват в анормални автоимунни отговори. Има няколко различни типа цитокини.
Били са създадени биологични лекарства, които да се намесват в цитокиновата функция (например да инхибират или блокират TNF (тумор некрозисфактор) и няколко от интерлевкините (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12 / втория сигнал, необходим за активиране на Т-клетките, и за изчерпване на В-клетките .
Докато различните биологични лекарства имат различни цели в имунната система, целта е същата - за да се потиснат проинфламаторните молекули, като по този начин се контролира ревматичното заболяване .
Малки молекулярни лекарства за ревматоиден артрит
Инхибиторът на JAK не е класифициран като биологично лекарство. Вместо това се класифицира като малка молекула DMARD (болест-модифициращо антиревматично лекарство).
Целта на JAK инхибитор е пътят на JAK, който е сигнален път, разположен вътре в клетките, които играят важна роля в възпалителния процес, свързан с ревматоидния артрит. По-специално, JAKs (Janus кинази) са вътреклетъчни ензими (т.е. цитоплазмени протеинови тирозин кинази), които предават сигнали от множество цитокинови рецептори към ядрото на клетките.
Съществуват данни за повече от 500 кинази в човешката "киноме" и те са разделени на осем семейства. JAK са в семейството тирозин протеин киназа - семейство, което има 90 членове. Семейството Janus киназа (JAK) включва TYK2, JAK1, JAK2 и JAK3.
След като изследователите осъзнават важната роля, която JAK играят при сигнализирането на цитокини, те стават по-скоро фокус на клиничните изследвания. Tofacitinib е първият инхибитор на JAK, който трябва да бъде клинично тестван и одобрен за ревматоиден артрит. Tofacitinib, който се произвежда от Pfizer, Inc., потиска JAK3 и JAK1 и JAK2 в по-малка степен. Tofacitinib не повлиява значително TYK2.
Tofacitinib - Първият JAK инхибитор, одобрен за ревматоиден артрит
Tofacitinib (търговска марка Xeljanz) е одобрен като лечение за възрастни с умерено до тежко-активен ревматоиден артрит, които имат неадекватен отговор или непоносимост към метотрексат .
Xeljanz е перорално лекарство, налично като хапче от 5 mg, което трябва да се приема два пъти дневно. Може да се приема със или без храна. Съществува също налична доза от 11 mg веднъж дневно, наречена Xeljanz-XR (удължено освобождаване). Xeljanz може да се приема самостоятелно (т.е. използва се като монотерапия), или може да се комбинира с метотрексат или някои от другите небиологични DMARDs. Xeljanz не трябва да се използва с биологични лекарства.
Безопасност на лекарствата за инхибиране на JAK
Тъй като безопасността е оценена по отношение на Xeljanz (токактинин), изследователите заключават, че е сравнима с биологичните лекарства. Има повишен риск от инфекции, потенциални аномалии при чернодробни функционални тестове и потенциал за неутропения (ниско ниво на неутрофили, вид бели кръвни клетки), хиперлипидемия (повишени липиди или мазнини в кръвта) и повишен серумен креатинин с tofacitinib употреба.
Беше предупреждение за Black Box като част от одобрението и етикетирането на tofacitinib, за да се предупреди за тези сериозни нежелани ефекти.
Baricitinib
Барицитиниб е вторият инхибитор на JAK, който подаде заявление за употреба на наркотици (NDA) през януари 2016 г. FDA удължи срока за преглед на барицитиниб, за да даде време за преглед на допълнителните данни, предоставени от фармацевта Lily и Incyte. Допълнителните данни бяха предоставени в отговор на искане за информация от FDA. Допълнителната информация се разглежда като значително изменение на първоначалното НДУ и добавя 3 месеца към периода на преразглеждане.
През декември 2016 г. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Европейската агенция по лекарствата (ЕМЕА) препоръча да се издаде разрешение за употреба в Европейския съюз (ЕС) за Olumiant (барцициниб). Барицитиниб е препоръчан за лечение на възрастни с умерен до тежък активен ревматоиден артрит, които не са отговорили адекватно на или не са в състояние да понасят едно или повече заболяващи модифициращи антиревматични лекарства (DMARDs).
Барицитиниб е перорален JAK1 / 2 инхибитор веднъж дневно, показан за лечение на умерен до тежък ревматоиден артрит. Данните от клиничните изпитвания показват значително подобрение на болката, умората, физическата функция и качеството на живот, свързано с физическото здраве при преди нелекувани пациенти и при тези, които не са успели с други лекарства.
Словото от
За да се повтори, JAK инхибиторите са класифицирани като малки молекули DMARDs, а не биологични лекарства. Основната разлика е, че инхибиторите на JAK действат вътреклетъчно (вътре в клетките) и биологичните лекарства имат извънклетъчни цели (например, рецептори на повърхността на клетките). Също така, JAK инхибиторите са орални лекарства, докато биологичните са инжектируеми или се прилагат чрез инфузия.
Тъй като хората с ревматоиден артрит не всички имат същия отговор на лечението, важно е да се разработят и предоставят нови възможности за лечение. В допълнение към tofacitinib и барцициниб, които бяха обсъдени по-горе, клиничните фаза III проучвания са в ход, като се използват filgotinib и ABT-494 - и двата JAK1 инхибитора.
> Източници:
> Furst, Даниел Е., д-р. Преглед на биологични агенти и инхибитори на киназа при ревматични заболявания. Оставят количествени. Обновено на 2 февруари 2017 г.
> McInnes, Iain B., PhD. Цитокинови мрежи при ревматични заболявания: Последици за терапията. Оставят количествени. Актуализирано на 5 ноември 2015 г.
> Nakayamada, S. et al. Скорошен напредък в инхибиторите на JAK за лечението на ревматоиден артрит. BioDrugs. Октомври 2016 г.
> O'Shea, John J. et al. Янус киназни инхибитори при автоимунни заболявания. Аналните ревматични заболявания. Април 2013 г.
> Елвид, Сузан. FDA забавя решението за лекарството за артрит на Лили и Incyte. BiopharmaDIVE. 17 януари 2017 г.