Откриване на циркулиращи туморни клетки и свободна от клетки ДНК
* На 1 юни 2016 г. FDA одобри тест за тест за биопсия за откриване на мутации на EGFR при хора с недребноклетъчен белодробен рак. Това е първият "кръвен тест", одобрен за оценка и лечение на рак на белите дробове.
Какво представлява течна биопсия? Вашият онколог може да е споменал този нов метод за оценка на рака на белия дроб или може да сте чували за тази техника, докато проучвахте рака си онлайн.
Каква е процедурата, кога може да бъде направена, какви са предимствата и недостатъците и къде се насочваме към този аспект на прецизната медицина за рак на белите дробове?
Какво представлява течна биопсия?
Може да сте запознати с конвенционалните биопсии на рак на белите дробове. За да се диагностицира рак на белия дроб , се получава проба от тумора по някакъв начин. След това, докато лечението продължава, може да се наложи да се направят допълнителни биопсии, за да се види дали туморът е "еволюирал" - това е, ако е развил нови мутации, които го правят устойчив на текущото лечение.
Не би ли било хубаво, ако тези традиционни биопсии (поне някои така или иначе) биха могли да бъдат заменени с прост кръвен тест? За рак на белия дроб, поне за да се наблюдават някои хора със специфичен молекулен профил, това желание се превръща в реалност.
Има много неща, които не знаем, когато става въпрос за потенциала на течните биопсии за мониторинг на диагнозата и лечението на рака на белия дроб, но ще споделяме някои от онова, което знаем днес.
Понастоящем в САЩ всички течни биопсии се считат за експериментални за диагностицирането и лечението на рак на белите дробове и не трябва да се използват самостоятелно за насочване на диагнозата или мониторинга на лечението на този тип рак.
Видове течни биопсии
Как може да се направи кръв, за да се следи рака?
Как стигат клетките там? Това е полезно да започнем, като говорим за точно това, което лекарите търсят в течна биопсия (кръвна) проба от човек с рак. Ние знаем, че туморните клетки, и по-често части от туморни клетки, често се отделят от тумора и навлизат в кръвообращението. Това не означава, че туморът е метастатичен и фрагменти от ракови клетки могат да се появят в кръвта дори и в по-ранните стадии на рак. В научните изследвания досега учените са търсили едно от следните:
- Циркулиращи туморни клетки (CTCs) - Това се отнася за туморни клетки, които могат да бъдат намерени в кръвта на някои хора с рак. Досега CTCs са по-важни при рак, различен от недребноклетъчен рак на белия дроб, и се използват предимно за определяне на прогнозата на тези ракови заболявания. Съществуват известни доказателства, че СТК могат да помогнат при малки белодробни ракови заболявания и в едно проучване 85% от пациентите с рак на белия дроб с белодробен рак имат CTCs. Оценката на тези CTC при пациенти с малък клетъчен рак на белия дроб изглежда е предсказуема за общата преживяемост.
- Безклетъчна (циркулираща) туморна ДНК (ctDNA) - За разлика от цели туморни клетки, които се срещат по-рядко в кръвта, тези проби могат да открият фрагменти от туморни клетки, които са прекъснати от тумор и са хвърлени в кръвта. Това може да се случи или от първичния тумор, или от метастазиралите тумори. Тази ctDNA е открита в едно проучване, което присъства при 82% от раковите пациенти с неморални солидни тумори. Тя се открива в тумори на всички етапи, но е по-вероятно да бъде открита с по-високи стадии на рак.
- Туморна РНК в тромбоцитите - Вероятно сте чували по-малко за туморна РНК в тромбоцитите, отколкото CTCs и ctDNA, но това е друга вълнуваща област под заглавието на течни биопсии. Тромбоцитите са известни със способността си да приемат РНК от тумори и могат да играят роля в разпространението на рака.
Досега одобрението на FDA е било дадено само за използването на CTCs като мярка за оценка на прогнозата (и сега ctDNA за откриване на мутации на EGFR), но използването на ctDNA и туморна РНК в тромбоцитите вероятно ще предостави повече помощ при мониторинга на рака, нататък.
Течна биопсия срещу конвенционална биопсия на тъканите - защо вълнението и какво може да изглежда?
Може да се чудите защо има толкова много вълнение във въздуха за възможността да следвате някои видове рак с течни биопсии.
Ще изложим някои възможни предимства и недостатъци по-долу, но нека първо да сравним примера за това как ракът на белия дроб може да бъде наблюдаван и лекуван с и без използването на тези биопсии.
Как може да се промени управлението на рака на белия дроб при диагностиката?
Представете си, че сте ново диагностицирани с недребноклетъчен белодробен рак. Обикновено диагнозата се прави с помощта на конвенционални биопсии на рак на белия дроб с тъкан, взети от:
- Биопсия на иглата
- Ендообронхиален ултразвук и биопсия (игла, вкарана в тумор през бронхиална тръба по време на бронхоскопия)
- Отворена белодробна биопсия (или торакоскопия, при която осветеният инструмент се вкарва през малки дупки в гърдите или торакотомия, включваща разрез през гръдната стена за достъп до белите дробове)
Тези текущи биопсични техники носят всички рискове от инфекция, кървене, колапс на белия дроб (пневмоторакс) и, разбира се, болка.
След като тъканта се получи, тя се изпраща на патолога да се потърси под микроскоп, а също така и за специални тестове, които търсят специфични генетични аномалии в туморните клетки. Този ген (или молекулярен) профилиране често отнема няколко седмици (често пет до шест), преди резултатите да са налице. Ако се открие генетична аномалия (като EGFR мутация), лечението може да започне с таргетно лекарство, като инхибитора на тирозин киназата Tarceva (ерлотиниб).
При течна биопсична техника, вместо да се прави инвазивна биопсия като биопсия на иглата, за да се получи тъкан за генно профилиране (по-специално тестване на генна мутация за двата мутации, които тестът може да тества за момента), би могло да се направи просто кръвотечение по-малко инвазивен тест. И вместо да чакат седмици за резултатите, бързото генотипизиране на плазмата може да даде резултати в около три дни. Така че по време на диагнозата, пациентите с мутация на EGFR могат да имат открита мутация не само чрез много по-малко инвазивен тест, но могат да започнат и с терапия, за да се справят с тази мутация само за няколко дни. (Още не сме с технологията да "намерим" други генетични аномалии като пренареждания на ALK и пренареждане на ROS1 .)
Как може да се следи промяната на рака на белия дроб?
Още по-вълнуващо е потенциалът за използване на течни биопсии за наблюдение на хора, които вече се лекуват с лекарство, насочено към мутация на EGFR.
По това време, след като някой започне с инхибитор на EGFR като Tarceva, курсът на заболяването се проследява чрез периодични CT изследвания, за да се наблюдава нарастването на тумора. Знаем, че на практика всеки тумор ще развие резистентност към тези лекарства във времето, но този период от време варира значително между различните хора. Как можеш да разбереш кога е дошло времето? Традиционно научаваме, че при тумора се е развила съпротива, когато сканиране (като CT сканиране или PET сканиране) показва, че туморът е започнал да расте отново. Повечето от времето (освен ако симптомите не предполагат, че ракът се влошава), пациентите научават, че техните медикаменти са престанали да работят, когато получат резултатите от сканиране, което показва, че туморът отново расте.
По това време лекарството е спряно и хората отново са изправени пред друга биопсия, за да преценят тумора, за да търсят промените, които го правят устойчив. Както бе отбелязано по-горе, конвенционалните белодробни биопсии носят рисковете от по-инвазивна процедура и отново отнема седмици без лечение, за да опознаят резултатите и да разберат къде да отидат.
За разлика от тях, с течна биопсия, направена периодично, лекарите ще могат да кажат много по-рано, ако туморът е станал резистентен към медикаменти. В проучванията е установено, че тези промени се появяват в ctDNA дълго преди промените, свързани с резистентността, да се появят при CT изследване. През този период от време - между момента, в който кръвният тест показва резистентност и се открива на компютърно сканиране - хората ще използват лекарства, които вече не са ефективни и не могат да се справят с нежеланите лекарствени реакции, които не са необходими. Това също означава по-дълъг период от време, преди да може да се премине към ефективна терапия.
При резултатите от тестовата биопсия, показващи резистентност, туморната проба (от течна биопсия) може да бъде оценена и пациентът може да бъде променен на лекарство от следващо поколение, насочено към тази генна мутация или евентуално друг вид терапия, като химиотерапия или имунотерапия .
Хетерогенност на туморите и течни биопсии
Друго потенциално предимство, че течната биопсия може да има над конвенционална биопсия на рак на белия дроб, е свързана с хетерогенността на тумора. Ние знаем, че раковите заболявания на белите дробове са хетерогенни, което означава, че различни части от тумора (и особено различни тумори като първичния тумор и метастазата) могат да бъдат малко по-различни в молекулните си характеристики. Например, мутацията, присъстваща в раковите клетки в една част от тумора, може да не присъства в клетките в друга част на тумора. За да разберете това, е полезно да осъзнаете, че раковите заболявания постоянно се променят, развиват нови характеристики и мутации.
Конвенционалната биопсия е ограничена по това, че образува само една специфична област от тъкан. Течната биопсия, за разлика от тях, може по-скоро да отразява характеристиките на тумора като цяло. Това вече е било наблюдавано при проучвания, при които може да се установи наличието на задвижваща мутация на водача чрез течна биопсия, която иначе би била пропусната при тъканна биопсия.
Предимства на течна биопсия при конвенционална биопсия
За да разберем истински вълнението, но и възможните ограничения при вземането на проби от течна биопсия, това може да помогне да се изброят някои от възможните предимства и недостатъци на процедурата.
- Резултатите от течна биопсия са по-близо до "реално време". С други думи, те могат да позволят по-ранна оценка на ефикасността и резистентността на тумора по време на лечението. Когато се прави тъканна биопсия, резултатите от молекулното профилиране (генно профилиране) на тумора обикновено се нуждаят от няколко седмици (често от пет до шест), докато тестването на генни мутации върху течна биопсична проба отнема само около три дни. Това е време, през което може да се използва специфично лечение или по време на което може да се използва целево лекарство от следващо поколение, ако туморът се окаже резистентен.
- Самата процедура на течна биопсия е по-бърза от конвенционалната биопсия.
- Течните биопсии са по-малко инвазивни.
- Някои тумори се намират в трудно достъпни области, за да се направи конвенционална тъканна биопсия.
- Някои тумори и метастази не са идеални проби за профилиране на гени - например костни метастази
- Течните биопсии позволяват хетерогенност на тумора. Както е отбелязано по-горе, повечето тумори са хетерогенни. Течната биопсия може да дава проби, които е по-вероятно да представляват тумора като цяло, в контраст с конвенционалната биопсична проба, която би била представителна само за клетките в тази конкретна част от тумора.
- Вероятно течните биопсични техники в крайна сметка ще бъдат по-евтини от конвенционалните биопсии.
- Течните биопсии носят по-малък риск от усложнения, отколкото при конвенционалните биопсични техники, като риска от инфекция, кървене и колапс на белия дроб (пневмоторакс). Тези усложнения не само намаляват качеството на живот, но могат да доведат и до забавяне на лечението (и последствията от забавянията могат да означават прогресиране на тумора.)
- Течните биопсии са по-малко болезнени.
- Ако биопсията трябва да бъде повторена поради недостатъчна тъкан, много по-лесно е да се повтори кръвотока, отколкото да се направи повторна конвенционална биопсия.
- Напредък на науката за рака. С наблюдението на резултатите от течните биопсии, извършени по-често с течение на времето, изследователите могат да научат повече за това как туморите се променят генетично с течение на времето.
- Течните биопсии могат да приемат мутации, които са пропуснати при вземането на проби от тъкани.
- Течните биопсии - ако установят по-рано съпротива - биха могли да помогнат за излишното ненужно лечение (и всички нежелани реакции, свързани с това лечение), като същевременно увеличат времето, през което някой използва ефективно лечение.
- Течните биопсии биха могли теоретично да намалят количеството на облъчване, което се дължи на текущата нужда от чести сканирания за наблюдение на напредъка.
Недостатъци на течна биопсия
Понастоящем има много неща, които да се научат за течни биопсии. В момента те се ограничават до откриването на генни мутации като тези в EGFR (въпреки че има разговор, че те скоро могат да бъдат използвани за откриване на транслокации и други промени). видове рак на белите дробове, циркулацията на ракови клетки или ракова ДНК се среща само в относително малка част от раковите заболявания на белите дробове и се влияе от вида и стадия на рака. Негативният резултат от течна биопсия не означава, че в тялото няма рак.
Текущо състояние на течни биопсии за рак на белия дроб
Течните биопсии се използват предимно за изследвания в Съединените щати, въпреки че някои онколози използват тези за откриване или наблюдение на пациенти с мутации на EGFR. Това означава, че на 1 юни 2016 г. беше одобрен тест за течна биопсия - първият по рода си тест за рак на белия дроб, за оценка на мутациите на EGFR при пациенти с недребноклетъчен белодробен рак.
Най-малко един голям център за рак сега предлага теста заедно с бързото генотипизиране на плазмата за всички пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб или по време на диагностика, или след рецидив / повторение на рак на белия дроб .
В Европа в момента те се използват за хора с недребноклетъчен рак на белия дроб, за да се оценят мутациите на EGFR и се считат за необходими, за да се определи дали хората са кандидати за лечение с инхибитор на тирозин киназата.
Какво ни задържа?
Това може да бъде объркващо, когато се учим за течни биопсии, защо тази техника все още не е широко разпространена. Това, което още не знаем, е доколко течните биопсии ще изпълнят две изисквания: точност и надеждност. Трябва да се определи, че течните биопсии могат да предоставят една и съща информация (или по-добра) от тъканните биопсии и последователно да предоставят тази информация.
Бъдещето
Трудно е да се знае точно какъв е потенциалът на течните биопсии на този етап от изследването, тъй като те са толкова нови. Накрая се надява, че тази техника ще помогне не само при оценката на прогнозата и мониторинга за резистентност, а като скрининг инструмент за откриване на рак - въпреки че това все още е начин. По един или друг начин, това е вълнуващ аспект на изследванията на рака в ерата на прецизната медицина.
Източници:
Bettegowda, С., Sausen, М., Leary, R. et al. Откриване на циркулираща туморна ДНК в ранни и късни стадии на човешки злокачествени заболявания. Научна транслационна медицина
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Мониторинг на реакциите на лечение и клонална еволюция на туморни клетки чрез циркулиране на туморна ДНК на хетерогенни мутантни EGFR гени при рак на белия дроб. Рак на белия дроб . 2016. 94: 68-73.
Jiang, Т., Ren, S. и С. Джоу. Ролята на циркулиращия туморен ДНК анализ при недребноклетъчен белодробен рак. Рак на белия дроб . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, С., Molina-Vila, М. et al. Течните биопсии в реално време се превръщат в реалност при лечението на рак. Annals of Translational Medicine . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Откриване на мутации в EGFR в циркулиращи белодробни ракови клетки. Новият вестник в Англия . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, С., Dahlberg, S. et al. Перспективно валидиране на бързо генотипизиране на плазмата за откриване на мутации на EGFR и KRAS при напреднал рак на белия дроб. JAMA онкология . Публикувано онлайн на 7 април 2016 г.
Santarpia, М., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, М. et al. Предпроектност на циркулиращи туморни ДНК тестове за рак на белите дробове. Биомаркери в медицината . 2016. 10 (4): 417-30.