Какво е положителен рак на белия дроб от EGFR?

Управление на положителния рак на белия дроб на EGFR

Какво е мутация на EGFR и защо е важно при рак на белите дробове? Как се изпитва това и как се лекува? Кой обикновено има мутация на EGFR и какво означава това по отношение на вашата прогноза?

Преглед

EGFR положителен белодробен рак се отнася до рак на белите дробове, който тества позитивно за EGFR мутация. EGFR означава рецептор на епителни растежни фактори, протеин, който присъства на повърхността както на ракови клетки с рак на нормални клетки, така и на клетки на рак на белия дроб.

EGFR мутациите са най-чести при хора с белодробен аденокарцином (форма на недребноклетъчен рак на белия дроб) са по-чести при рак на белия дроб при непушачи и са по-чести при жените, отколкото при мъжете.

Мутацията в гена, кодиращ EGFR, е най-честата "подлежаща на действие" мутация сред хората с рак на белите дробове, което означава, че това е най-честата генетична промяна, за която има налични лечения, които са насочени директно към раковите клетки на белия дроб. Огромни постижения са постигнати при лечението на белодробни ракови заболявания с този молекулен профил през последните години. Започвайки с одобрението на Iressa ("гефитиниб") през 2003 г. - в момент, когато все още имахме малко разбиране за EGFR - почти половината от новите одобрени лекарства за лечение на рак на белите дробове от 2016 г. се занимават с този молекулен профил.

Какво представлява мутация на EGFR?

EGFR мутацията се отнася до мутация (увреждане) на частта от ДНК в клетка за рак на белите дробове, която носи "рецептата" за получаване на EGFR (рецептори на епидермалния растежен фактор).

Ядрото на всяка от нашите клетки съдържа нашата ДНК, която на свой ред се състои от гени. Тези гени действат като план за всички протеини, произведени в нашите тела. С други думи, нашите гени са като думи в наръчник с инструкции, описващ как да изграждаме всички компоненти на нашето тяло.

Някои протеини, произведени при използване на тези генетични инструкции, участват в процеса на регулиране на растежа и разделянето на клетките.

Когато ген, който носи инструкциите за създаване на EGFR, е увреден - мутирал - той се транслира в абнормни протеини.

в този случай, анормални рецептори на епителиален растеж (EGFR) протеини. Тези анормални протеини, от своя страна, изпълняват "анормална" функция в регулирането на растежа на клетката. Има няколко различни начина, по които този ген може да бъде мутантен (виж по-долу).

Какво точно е EGFR?

Нашите клетки имат много антигени (уникални протеини) на повърхността. EGFR (рецептор на епидермалния растежен фактор) е един от тези протеини, които се намират на повърхността на раковите клетки, както и на нормалните клетки. EGFR може да се смята за превключвател на светлината. Когато факторите на растежа (в този случай тирозин киназите) се прикрепят към EGFR от външната страна на клетката, това води до изпращането на сигнал към ядрото на клетката, което я кара да расте и да се дели.

В някои ракови клетки този протеин е свръхекспресиран. Резултатът е аналогичен на превключвателя на светлината, оставен в положение "включено", като казва на клетката да продължи да расте и да се разделя, дори когато иначе би трябвало да спре. По този начин мутацията на EGFR понякога се нарича "активираща мутация".

Вече разполагаме с лекарства - инхибитори на тирозин киназата - които специално "насочват" този протеин в някои ракови клетки.

Тези лекарства блокират сигналите, които пътуват до вътрешността на клетката и растежът на клетката спира.

Рискови фактори и разпространение

Мутация на EGFR присъства при около 15% от хората с рак на белия дроб в Съединените щати, въпреки че този брой се увеличава до 35-50% при хората от Източна Азия.

Най-често се среща при хора с типа недребноклетъчен рак на белия дроб, наречен аденокарцином на белия дроб. (Тези ракови заболявания също се наричат ​​"не-склетъчен недребноклетъчен белодробен рак"). Понастоящем около 85% от раковите заболявания на белите дробове са недребноклетъчни белодробни ракови заболявания, а от тях над 50% са белодробни аденокарциноми.

EGFR мутациите са:

Генно тестване

Сега се препоръчва това всеки с недребноклетъчен белодробен рак, особено белодробен аденокарцином, има молекулярно профилиране (генно тестване), направено върху техните тумори, за да търси наличието на генетични аномалии в техните клетки на рак на белите дробове.

Може да е объркващо да чувате за генните мутации във вашите ракови клетки с всички разговори за гени и рак на гърдата. За разлика от наследствените генни мутации, тези, които носите от раждането, обаче, мутациите, които се откриват при молекулярно профилиране, са придобити генни мутации (соматични мутации.) Тези мутации не присъстват при раждането, но се развиват по-късно в живота в процеса на клетката става ракова клетка.

Раковите клетки могат да имат много мутации, но само няколко от тях са пряко включени в раковия процес. Тези мутации водят до производството на анормални протеини, които ръководят растежа и развитието на ракова клетка. Тези анормални протеини "стимулират" растежа и разпространението на рака и следователно генетичните мутации, отговорни за тяхното производство, се наричат ​​"мутации на водача". Някои, но не всички "шофьорски мутации" са насочени и към мутации "или" подвижни мутации ", което се отнася до факта, че те могат да бъдат насочени към наркотици.

Изчислено е, че при 60% от хората с белодробен аденокарцином се наблюдават мутации на водача и този брой, както и мутациите на водачите при други форми на рак на белите дробове, се очаква да нарасне, тъй като разбирането ни за биологията на раковите заболявания се увеличава. Общите мутации на водача включват:

За няколко от тези аномалии вече са налични целеви терапии. Тези лекарства насочват специално към раковите клетки и често имат по-малко странични ефекти от традиционните химиотерапевтични лекарства - лекарства, които са насочени към всички бързо развиващи се клетки.

Освен това, съществуват клинични изпитвания за други видове мутации и генетични промени, както и за различни видове рак на белите дробове. По принцип хората обикновено нямат повече от една от тези мутации. Например, е малко вероятно (но не невъзможно) за човек с EGFR мутация да има ALK пренареждане или KRAS мутация в клетките им на рак на белите дробове.

диагноза

Биопсия на тъканите

За да бъде направено генното тестване, трябва да се получи проба от тумора ви. Повечето от времето, тестването изисква проба от тъкан, получена по време на белодробна биопсия . Това може да се направи чрез биопсия на иглата, по време на бронхоскопия или чрез отворена белодробна биопсия. Понякога тестовете се извършват върху тумор, който е напълно отстранен по време на операция с рак на белия дроб.

Течна биопсия

През юни 2016 г. бе одобрен нов тест за биопсия за откриване на EGFR мутации. За разлика от по-инвазивните тъканни биопсии, това изследване може да се извърши чрез прост кръвен тест. Понастоящем тези тестове все още се считат за експериментални и не се използват самостоятелно, за да направляват диагнозата и лечението на рак на белите дробове, но предлагат много обещания. Надяваме се, че тези тестове ще предлагат възможност за наблюдение на хората с положителен EGFR рак на белите дробове в реално време в бъдеще. В настоящия момент научаваме само, че туморът е станал устойчив на лечения, които са насочени към EGFR, когато не успее да отговори (започва да расте или да се разпространява) при белодробни сканирания. Течните биопсии ще дадат възможност на лекарите да научат, че туморът е станал устойчив - и по този начин се промени към по-ефективна терапия - по-рано, отколкото сега е възможно.

Генетични промени в раковите клетки

За да разберете по-добре молекулярното профилиране и целевите терапии за рак на белите дробове, е полезно да определите няколко основни генетични принципа. Има няколко различни вида генетични промени, които могат да се появят в раковите клетки. Те включват:

Съществуват и различни видове мутации. Някои от тях, опростено, включват:

Видове

Мутация на EGFR не се отнася до единична генна аномалия. По-скоро съществуват много различни видове EGFR мутации, които варират както във вида мутация (както е описано по-горе), така и в местоположението на мутацията в гена. С други думи, има много начини, по които EGFR може да се промени генетично

Мутации в EGFR могат да се появят на различни места на екзон 18-21. Най -често срещаните EGFR мутации (около 90%) са излишъци на екзон 19 (липсва генетичен материал) или токсични мутации на екзон 21 L858. (Виж Т790 мутации, под които често се появяват с резистентност.)

лечение

Понастоящем съществуват три одобрени от FDA медикаменти за лечението на белодробен аденокарцином на EGFR, както и на плоскоклетъчен карцином и на белодробен рак с положителен резистентност към EGFR. Тези медикаменти са посочени като инхибитори на тирозин киназата. Те блокират активността на EGFR протеина.

Одобрените лекарства за белодробен аденокарцином включват:

Одобрените лекарства за T790 мутации включват:

Може да чуете онколог, който говори за "поколенията" на тези лекарства. Tarceva е първо поколение EGFR инхибитор, Gillorf е второ поколение и Tagrisso, инхибитор на EGFR от трето поколение.

Инхибитори на EGFR за белодробен аденокарцином

С наличните три лекарства на първа линия за EGFR позитивен белодробен аденокарцином, как лекарите избират кой от тези инхибитори на тирозин киназата може да работи най-добре за специфичния ви рак?

Изборът на конкретен инхибитор на EGFR зависи до голяма степен от предпочитанията на вашия онколог (и вашето местонахождение) Има някои малки разлики. Iressa има репутацията да има най-малко странични ефекти и може да се счита за първи избор за някой с други основни лекарствени състояния или за възрастни хора. За разлика от тях, Gilotrif може да има малко по-големи странични ефекти (особено рани в устата), но може да има и по-голяма обща полза за преживяемостта. Гилтриф може също да работи малко по-добре за хора с изтриване на ген 19 на екзон. Съществуват обаче много други фактори, които вашият онколог ще желае да обмисли с Вашия конкретен рак.

EGFR и клетъчен карцином на белите дробове

Пътят на EGFR може да бъде насочен и за хора със сквамозноклетъчен карцином на белите дробове, които нямат EGFR мутации, но с различен механизъм.

Вместо мутация на EGFR, водеща тези видове рак, растежът вместо това е свързан с усилването на EGFR . И вместо използването на тирозин киназни инхибитори за прицелване на EGFR мутация, анти-EGFR антителата са клас лекарства, които се свързват с EGFR от външната страна на клетката (при ракови заболявания, които нямат EGFR мутация), за да прекъснат сигнализиращия път.

Portrazza (нехитумумаб) е одобрен през 2015 г. заедно с химиотерапия за хора с напреднал сквамозен клетъчен карцином на белите дробове, които не са получили предишно лечение. Портреза е моноклонално антитяло ( антитяло, произведено от човека), което блокира активността на EGFR. Анти-EGFR антитяло терапия лекарства - като лекарства Erbitux (цетуксимаб) и Vectibix (panitumumab) - са били използвани с други видове рак, както добре.

За разлика от лекарствата, използвани за аденокарцином, над които се прилагат орално, антиретровирусната терапия с рецептор на EGFR Portrazza се прилага интравенозно.

Устойчивост на лечение

За съжаление, въпреки че ракът на белите дробове може да реагира много добре на тирозин киназните инхибитори, те почти винаги стават резистентни във времето. Размерът на времето преди развиването на съпротивлението обаче може да варира значително. Докато средното време между началото на терапията и развитието на резистентност е от 9 до 13 месеца, тези лекарства остават ефективни за някои хора в продължение на много години.

Понастоящем обикновено откриваме, че туморът е станал резистентен, когато започне да расте отново или да се разпространява. Повтарящата се биопсия, последвана от молекулярно профилиране, често се прави по това време. Както бе отбелязано по-горе, се надяваме, че течните биопсии ще се превърнат в начин за определяне кога туморът ще стане резистентен в бъдеще.

Лечение на резистентен EGFR позитивен рак на белия дроб

Точно както има няколко различни вида EGFR мутации, има няколко механизми, чрез които рак може да стане резистентен. Раковите клетки винаги се променят и често развиват мутации, които ги правят устойчиви на употребяваните наркотици.

При приблизително половината от хората се развива втора мутация - излишък от екзон 20, наречен EGFR T790. Тази мутация засяга областта на EGFR, която се свързва с инхибитори на първа и втора линия на тирозин киназата (като Tarceva) и прави всичките три лекарства по-горе (Tarceva, Gilotrif и Iressa) неефективни. За тези с метастатичен EGFR T790 мутационен положителен недребноклетъчен белодробен рак, лекарството Tagrisso или AZD9291 (осмитрониб) вече е одобрено. Въпреки това, точно както се развива резистентността с медикаменти от първо поколение, придобитата резистентност може да се развие и до трето поколение тирозин киназни инхибитори. Надяваме се, лекарствата ще продължат да се разработват за резистентни тумори, така че много хора ще могат да живеят с рак на белия дроб като форма на хронично заболяване - не са излекувани, а се контролират с тези лекарства.

Връзка към сутиен в метастазите

За съжаление, поради наличието на кръвно-мозъчна бариера - област от плътно прилепнали клетки, които линии капиляри в мозъка - много от тези лекарства не са в състояние да достигнат ракови клетки, които са пътували до мозъка. Кръвно-мозъчната бариера е предназначена да ограничи способността на токсините да имат достъп до мозъка, но за съжаление често предотвратява химиотерапията и целевите терапии да достигат до мозъка. Тъй като ракът на белите дробове има тенденция да се разпространява в мозъка, това е сериозен проблем за тези с рак на белия дроб с мозъчни метастази .

Едно лекарство, което в момента се проучва в клинични проучвания - AZD3759 е проектирано да проникне през кръвно-мозъчната бариера и се надява, че това лекарство или други, които се оценяват, може да помогне на тези с EGFR мутация положителен белодробен рак, които също имат мозъчни метастази или лептомингеална болест ,

Странични ефекти при лечението

Най-честата нежелана реакция на инхибиторите на тирозин киназата, която присъства при около 80% от хората, е кожен обрив. По-рядко се наблюдава и диария.

Tarceva (ерлотиниб) кожни обриви (и обриви от други инхибитори на тирозин киназата) наподобяват акне, настъпващо на лицето, горната част на гръдния кош и обратно. Според аспекта на обрива, ако няма бели глави, се използва локален кортикостероиден крем (например хидрокортизон крем). Ако има бели глави и обривът изглежда заразен, се използват орални антибиотици. В някои случаи дозата на лекарствата трябва да бъде намалена.

Клинични проучвания

Както бе отбелязано по-рано, беше постигнат огромен напредък както в идентифицирането на генетичните промени с рак на белите дробове, така и в целевите терапии за лечение на тези промени. В момента има много клинични проучвания, които разглеждат други медикаменти за лечение на положителен белодробен карцином на мутация на EGFR, както и лечение на други молекулни промени в раковите клетки.

Според Националния онкологичен институт хората с рак на белия дроб трябва да обмислят участието си в клиничните изпитвания. Много от използваните понастоящем лекарства бяха достъпни само като част от клинично изпитване само преди малко. Няколко от организациите за рак на белите дробове са работили заедно, за да образуват клинично изпитване за рак на белите дробове, отговарящо на услугата за всеки, Чрез тази безплатна услуга, клиницистите могат да съответстват на Вашия специфичен рак на белия дроб към клиничните изпитания, които се провеждат навсякъде по света.

Поддръжка и коригиране

Ако наскоро сте били диагностицирани с рак на белите дробове, вие правите едно от най-хубавите неща, които можете да правите, като отделите време, за да научите за рака. Ето няколко съвета как да намерите добра информация за рака онлайн, както и някои от първите стъпки, които трябва да предприемете, когато сте ново диагностицирани .

Освен че научавате за вашия рак, научаването как да се застъпвате за себе си като пациент с рак, прави разликата за много хора. Макар че може да сте по-свикнали с розовите ленти, отколкото белите ленти на рак на белите дробове, общността за подкрепа на раковите заболявания на белите дробове е силна и все по-силна. Много хора смятат, че е полезно да се включите в тези групи за подкрепа и общности не само като начин да намерите подкрепа от някой, който е "бил там", а като начин да останете в крак с последните изследвания на болестта.

Продължителността на лечението и щастието - за рак на белите дробове се подобряват и има много надежда. Имаше повече одобрени нови процедури между 2011 г. и 2015 г., отколкото през 40-годишния период преди 2015 г. Все пак ракът е маратон, а не спринт. Ако се справяте с рака, се обърнете към вашето семейство и приятели и им позволете да ви помогнат. Поддържането на позитивно отношение към рака е полезно на моменти, но се уверете, че имате няколко близки приятели, с които можете да бъдете напълно отворени и да изразявате своите не толкова позитивни и уплашени чувства. Ако това е вашият любим човек, който е бил диагностициран, проверете тези мисли за това, което наистина е да живеете с рак .

Източници:

Greenhalgh, J., Dwan, К., Boland, A. et al. Първа линия лечение на напреднал положителен не-сквамозен недребноклетъчен белодробен рак на напреднал рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR). Кохранен база данни за систематични прегледи . 2016. 5: CD010383.

Hasegawa, T., Ando, ​​М., Maemondo, М. et al. Ролята на статуса на тютюнопушенето върху преживяемостта без прогресия на пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб, съдържащи активиращи мутации на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), получаващи първи ред EGFR тирозин киназен инхибитор срещу химиотерапия с двойна платина: метаанализ на проспективни рандомизирани проучвания , Онколог . 2015. 20 (3): 307-15.

Tan, С., Cho, В. и R. Soo. Следващи поколения инхибитори на тирозин киназата на рецепторите на епидермалния растежен фактор в недребноклетъчен белодробен рак на епидермалния растежен фактор. Рак на белия дроб . 2016. 93: 59-68.

Tan, D., Yom, S., Tsao, М. et al. Международната асоциация за изследване на консенсус на рака на белия дроб относно оптимизирането на положителния недребноклетъчен рак на белия дроб, състоящ се от мутация на EGFR: статус през 2016 г. Journal of Thoracic Oncology . 2016 20 май (Ебб пред печат).

Vanderbilt Cancer Center. MyCancerGenome.org. EGFR при недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC). Актуализирано 06/18/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/