ALK Положителен рак на белия дроб Определение и лечение

EML4-ALK в рака на белия дроб и ролята на кризотиниб

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате пренареждане на ALK или ALK-положителен белодробен рак, може да се почувствате като в страна, която говори чужд език без преводач. Какво точно е ALK, колко често е пренареждане на ALK и как се лекуват хората с ALK-положителен белодробен рак?

Определение на мутация ALK

Пренареждане на ALK е аномалия в ген, който може да се появи в ракови клетки като клетки на рак на белите дробове.

Като бърз преглед, гените са части от хромозомите в нашата ДНК, които кодират неща като нашия цвят на очите и цвета на косата. Те са и планът, който кодира протеините, които управляват процесите, които поддържат тялото ни гладко - или причиняват разделянето и разрастването на клетките.

Раковите клетки са клетки, които са претърпели няколко генни мутации - промени в гените - в процеса на получаване на ракови клетки. Подобно на хората, всеки рак е различен и носи различни мутации и генетични промени. Тези мутирали гени на свой ред кодират протеини, които са ненормални и изпълняват анормални функции - като например стимулиране на растежа на рак.

Открита през 2007 г., ALK мутацията е мутация в ген, наречен ALK (анапластична лимфомна киназа). За да бъдем по-точни, тази мутация е всъщност генно прегрупиране - сливане на два гена, известни като ALK и EML4 4.) Този анормален ген (слят ген) на свой ред кодира анормален протеин, наречен тирозин киназа (има много типове тирозин кинази).

Тирозин киназите са ензими (протеини), които действат като химически посланици, изпращайки сигнали до центъра за растеж на клетките, които разказват, че клетката се дели и размножава. Опростено тирозин киназата "задвижва" или диктува растежа на рак (мутации като слят ген на EML4-ALK са известни като "мутации на водача").

Интересна част от това откритие е, че сега някои видове рак могат да бъдат лекувани с тирозин киназни инхибитори, лекарства, които блокират тирозин киназата (в този случай слят протеин EML4-ALK) и инхибират растежа на рака чрез блокиране на сигналите, да раздели. Като по същество контролират превключването между рак и "on-off", тези медикаменти подобряват живота на някои хора, живеещи с рак, които имат ALK мутации.

Някои хора са запознати с друга мутация, открита при някои хора с недребноклетъчен белодробен рак, наречена мутация на EGFR . Тази мутация води също до образуването на анормални тирозин киназни протеини и EGFR тирозин киназния инхибитор Tarceva (ерлотиниб) удължи живота на много хора с рак на белия дроб, които имат тумор, положителен за тази мутация.

Следващите статии говорят допълнително за ролята на мутациите в раковите клетки:

Какво представлява ALK-положителен рак на белия дроб?

ALK положителен белодробен рак се отнася до хора, които имат рак на белите дробове, който тества позитивно за ALK мутация (EML4-ALK синтез ген). Тази мутация присъства при 3-5% от хората с недребноклетъчен белодробен рак . Това може да звучи като малък брой на пръв поглед, но като се има предвид големият брой хора, диагностицирани с рак на белите дробове всяка година в САЩ (което според оценките е над 200 000 през 2017 г.), този брой всъщност е доста голям.

Има ли пренареждане на ALK само при рак на белия дроб?

Този ген на сливане EML4-ALK също се среща при някои хора с невробластом и анапластичен голям клетъчен лимфом .

Изясняване на мутациите при хора с рак

Един объркващ и важен момент е да се отбележи, че синтезираният ген EML4-ALK не е наследствена мутация като BRCA1 и BRCA2 мутациите при някои хора с рак на гърдата (и някои други ракови заболявания). Хора, които имат рак на белия дроб положителен за EML4 -ALK синтез ген не се раждат с клетки, които имат тази мутация и не наследяват тенденцията да имат тази мутация от родителите си. Вместо това това е придобита мутация, която се развива в някои ракови клетки като част от развитието на рака.

диагноза

АЛК мутация се диагностицира чрез молекулно профилиране на проба от тумора. Важно е при това тестване да се получи достатъчно количество тъкан от биопсия на белия дроб или от операция с рак на белия дроб. Изследователите също така търсят начини да определят дали ALK мутацията е налице преди генетичното изследване да бъде направено или да замени генетичното изследване. Няколко неща, които предполагат наличие на ALK мутация, включват:

В този момент обаче молекулярното профилиране (генетичното изследване) остава най-добрият тест и е стандартът на грижата.

Кой е вероятно да има ALK мутация?

Видовете мутации, присъстващи при рак на белите дробове, варират в зависимост от вида на рака на белия дроб . Ензимните гени на EML4-ALK са далеч по-често при хора с типа недребноклетъчен рак на белия дроб, наречен аденокарцином на белия дроб . В редки случаи това се установява при хора с плоскоклетъчен карцином на белите дробове (друг вид недребноклетъчен рак на белия дроб) и дребноклетъчен белодробен рак .

Съществуват и някои хора, които са по-склонни да имат слят ген ALK. Това включва по-млади пациенти, хора, които никога не пушат (или пушат много малко), жени и тези с източноазиатски етнически произход . В едно скорошно проучване е установено, че пациентите на възраст под 40 години са изследвали позитивно за сливания ген EML4-ALK почти 50% от времето (за разлика от 3 до 5% от хората от всички възрасти с рак на белия дроб).

Кой трябва да бъде тестван за мутация на ALK (пренареждане)?

Няколко организации са работили заедно, за да разработят насоки за това кой трябва да бъде тестван за ALK мутация. Консенсусът е, че всички пациенти с аденокарцином в напреднал стадий трябва да бъдат тествани както за ALK, така и за EGFR мутации, независимо от пола, историята на тютюнопушенето, други рискови фактори и расата.

Едно ограничение е, че някои тумори имат области, които изглеждат различни видове рак на белите дробове. Например, тъканта в една част на биопсия може да изглежда като аденокарцином и тъканта в друга част на биопсичната проба може да изглежда като дребноклетъчен белодробен рак.

Има някои изключения, които лекарите могат да направят в тези насоки. Например, тестването може да се препоръча за човек, който никога не е пушил, въпреки че видът му на рак на белия дроб не изглежда аденокарцином. Тези указания вероятно ще се променят, тъй като се научи повече за тези мутации, а други мутации се откриват и се разработват последващи лечения.

Как е лекуван ALK позитивен рак на белия дроб?

Въпреки че преразпределенията на ALK при рак на белите дробове бяха открити едва през 2007 г., лечението (сега четири) за хора, които имат тази мутация (а също и метастатичен белодробен рак), вече е одобрено от FDA. Това одобрение от FDA - само 4 години след откриването на пренареждането - е вълнуващо сред фона на лечението на рак на белите дробове, които не са увеличили значително оцеляването си през последните няколко десетилетия.

Нека да започнем, като говорим за първото одобрено лекарство, а след това да споменем и други лекарства, които вече са били одобрени за тези с ALK прегрупиране

Как действа ? Лекарството - Xalkori (кризотиниб) е инхибитор на тирозин киназата. В този случай Xalkori се свързва с тирозин киназния рецептор на повърхността на ракови клетки на белия дроб и инхибира анормалния ALK протеин. По-лесен начин да се разбере това е да се мисли за тирозин киназния рецептор като ключалка и тирозин киназния протеин (направен от анормалния ген) като ключ. Хората с ALK мутация имат абнормен ключ. Когато ключът е "вкаран", сигналите се изпращат до центъра за растеж, за да се разделят клетките без спиране. Лекарства като Xalkori работят, като блокират ключалката - нещо като ако сте напълнили ключалката на входната врата с бетон. Тъй като ключът (абнормният протеин) не може да влезе в ключалката (свързва се с рецептора), сигналът за разделяне и растеж на клетката никога не достига контролната станция, а клетъчното делене (растеж на тумора) се спира.

Колко добре работи? Проучванията установили, че лечението с Xalkori води до средна преживяемост без прогресия от 7 до 10 месеца. Има приблизително 50 до 60% степен на отговор на лекарството. Това може да не изглежда драматично, особено в сравнение с лечението на някои други ракови заболявания, но е забележително, че хората в тези проучвания вече са получили и не са успели предишната химиотерапия, а очакваната степен на реакция при по-нататъшна традиционна химиотерапия ще бъде около 10% преживяемост без прогресия от около 3 месеца.

Въпреки че степента на отговор с Xalkori е по-добра от тази при стандартната химиотерапия, проучванията не са установили, че Xalkori увеличава общата преживяемост . Въпреки това, докато оцеляването е важно, качеството на живот също е важно. Забавянето на прогресията на рака вероятно намалява симптомите, свързани с рака, а всъщност пациентите, лекувани с Xalkori, имат по-малко симптоми, свързани с рака на белия дроб (по-малко задух , гръдна болка и умора). степента на преживяемост, тъй като хората в това проучване са имали право да "кръстосват" и да използват другото лечение, ако симптомите им прогресират. Повече хора спряха химиотерапията и превключиха на кризотиниб, отколкото обратното.

Тъй като Xalkori е одобрен, други лекарства са одобрени за лечение на ALK-положителен белодробен рак. Те включват:

В допълнение, ново лекарство за лечение на ALK-положителен белодробен рак, Alunbrig (brigatnib) е одобрено на 28 април 2017 година.

Понастоящем се смята, че алектиниб предлага по-продължителна преживяемост без прогресия от кризотиниб (25,7 месеца срещу 10,4 месеца) и има по-малко странични ефекти. Това каза, че е важно да говорите с вашия онколог за това кое от тези лекарства вероятно ще работи най-добре за вас.

Важно е да имате предвид, че инхибиторите на тирозин киназата не са лек за рак на белите дробове , а по-скоро нещо, което позволява на тумора да бъде "държан под контрол", тъй като лекарството за диабет може да контролира заболяването, но не го излекува. Надяваме се, че в бъдеще ракът на белия дроб, поне някои видове с определени мутации, може да се третира като други хронични заболявания като диабет.

съпротивление

За съжаление, въпреки че повече от половината от хората реагират добре на лечението, съпротивата почти винаги се развива във времето и лекарството губи ефективността си. За хората, които развиват съпротива, все още има опции. Алексиниб е получил пробив през 2013 г. за хора с ALK-положителен рак на белия дроб, устойчив на кризотиниб. През март 2014 г. друго лекарство - Zykadia (церитиниб) - получи разрешение за пробив от страна на FDA. Първоначалната скорост на реакция към Цикадия беше подобна на тази при Xalkori. Освен това - много хора, които са развили съпротива срещу Xalkori, са отговорили на Зикада. В клинични проучвания се изследват нови медикаменти за хора, които развиват резистентност, а някои изследователи се надяват, че в бъдеще пациентите могат да бъдат лекувани по последователен начин с тези лекарства, тъй като се развива резистентност.

В допълнение, туморите често се променят (развиват нови мутации) с течение на времето. Понякога може да действа лекарство, което е насочено към друга лечима мутация (като EGFR), въпреки че туморът първоначално не е положителен за EGFR мутация. Надяваме се, че в близко бъдеще ще можем да лекуваме рака на белия дроб - поне този подтип - по същия начин, по който третираме други хронични заболявания.

Кое лекарство е най-доброто?

Понастоящем се провеждат клинични изпитвания, които се опитват да научат повече за това коя от четирите налични лекарства вече работи най-добре. Има някои доказателства, че по-новите лекарства (както с пренареждане на ALK, така и с други мутации) могат да бъдат в състояние да обработят по-добре метастазите в мозъка. Поради наличието на кръвно-мозъчната бариера серия от плътно притъпени капиляри, които предотвратяват навлизането на много токсини (включително химиотерапия и целеви терапии) в мозъка, много от лекарствата, които понастоящем разполагаме за лечение на рак на белите дробове, не са ефективни срещу мозъка метастази. За тези, които имат само няколко мозъчни метастази, стереотактичната мозъчна лъчетерапия (SBRT) или кибернетичния нож предлага опция за лечение на тези, но в идеалния случай и в бъдеще ще имаме лекарства, които могат да се справят и с тях по-добре.

Внимание за добавките на витамин Е

Винаги предупреждаваме хората да приемат каквито и да е добавки при лечението на рак, без да говорят първо с онколога, а това е важно с кризотиниб (и вероятно други целеви терапии). През 2018 г. е установено, че компонент на витамин Е, наречен а-токоферол, може значително да повлияе на лечението с кризотиниб. Витамин Е (или поне този компонент), както намалява активността на кризотиниб, така и инхибира смъртта на раковите клетки вследствие на кризотиниб. Изглежда, че е вярно само за а-токоферол, а не за друг компонент на витамин Е, като y-токоферол. Това означава, че много добавки от витамин Е и други витаминни добавки, които съдържат витамин Е често имат а-токоферол като водеща съставка.

Странични ефекти на лечението

Както при толкова много лечения за рак, лекарства като Xalkori имат странични ефекти. За щастие много от тях са много по-меки от това, което хората изпитват по време на традиционната химиотерапия. Най-честите симптоми, които хората изпитват при Xalkori, включват зрителни проблеми, диария, гадене, недостиг на въздух и необичайни чернодробни функционални тестове. Рядък, но сериозен нежелан ефект, който се забелязва, е развитието на интерстициална белодробна болест, която може да бъде фатална.

Бъдещето

ALK синтезният ген е само една от многото мутации, присъстващи в раковите клетки на белия дроб. Надяваме се, че тъй като те са по-добре разбрани, ще се появят нови целеви терапии, които не само ще противодействат на резистентността, но ще бъдат насочени към други аномалии (мутации на водача) в раковите клетки. По отношение на кризотиниб се смята, че лекарството може също така да помогне на някои хора, които нямат слят ALK ген, но имат други анормални тирозин киназни гени (като ROS1 пренареждане ).

Последни коментари

За да се използват лекарства, които целят мутации като ALK, хората с рак на белия дроб трябва да бъдат тествани за мутацията. Въпреки че насоките препоръчват тестване за всички с напреднал аденокарцином и използването на тази технология се увеличава, все още има много хора, на които никога не се предлага тестът.

Има няколко причини за това. Едната е, че това е много бързо променяща се област на медицината и никой лекар не може да бъде на върха на всяка нова находка. Задавайте въпроси. Направете малко проучване (или имайте приятел или любим човек да изследва своя тумор.) Помислете за получаване на второ мнение в център за ракови заболявания, който вижда голям брой пациенти с рак на белия дроб.

Друг проблем е цената. По-новите лекарства, които са насочени към аномалии в раковите клетки, често идват със стръмна цена. Има обаче опции. За тези, които нямат застраховка, съществуват правителствени, както и частни програми, които могат да помогнат. За тези, които имат застраховка, програми за подпомагане на copay могат да помогнат за покриване на разходите. В някои случаи производителят на лекарството може да бъде в състояние да доставя медикаменти на по-ниска цена. И е важно, като участник в клиничното изпитване , медикаментите, както и посещенията в офиса, често се предоставят безплатно.

Като последна бележка, без значение колко много научавате от вашия медицински екип, няма нищо подобно на слуха от хора, които действително са били там и са получили леченията, които вероятно ще получите. Проверете групите за подкрепа на хора с рак на белия дроб и попитайте дали някой друг има ALK мутация. Някои организации като LUNGevity имат съвпадаща услуга (LUNGevity LifeLine), в която те дори могат да ви свържат с някой с рак на белия дроб, който има подобен тип и етап на тумора.

> Източници:

> Американска асоциация за изследване на рака. Нови открития Отворени врати за рационални стратегии за лечение на рака на белия дроб. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/

> Bang, Y. Лечение на ALK-положителен недребноклетъчен рак на белия дроб. Архив по патология и лабораторна медицина . 2012. 136 (10): 1201-4.

> Calio, A. et al. ALK / EML4 синтезният ген може да бъде намерен в чист скакален карцином на белия дроб. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.

> Doebele, R. et al. Механизми на резистентност към кризотиниб при пациенти с пренареден недребноклетъчен белодробен рак. Клинични изследвания на рака . 2012. 18 (5): 1472-82.

> Dacic, S. Молекулярно генетично изследване за белодробни аденокарциноми: практически подход към клинично значими мутации и транслокации. Journal of Clinical Pathology . 2013 юни 25. (Ебб пред печат).

> Форд, П., и С. Рудин. Кризотиниб при лечението на недребноклетъчен белодробен рак. Експертно мнение във фармакотерапията . 2012. 13 (8): 1195-201.

> Garber, К. ALK, рак на белия дроб и персонализираната терапия: Проктът на бъдещето? , Вестник на Националния институт по рака . 2010. 102 (10): 672-675.

> Katayama, R. et al. Механизми на придобита устойчивост на кризотиниб при ALK-пренаредени белодробни ракови заболявания. Научна транслационна медицина . 2012. 4 (12): 120ra17.

> Katayama, R. et al. Две нови алкални мутации медиират придобитата устойчивост към алгоритъм инхибитор ALlectinib от следващо поколение. Клинични изследвания на рака . Публикувано онлайн на 16 септември 2014 г.

> Kim, S. et al. Хетерогенност на генетичните промени, свързани с придобитата устойчивост на кризотиниб при ALK-пренареден белодробен рак. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.

> Lindeman, N. et al. Насоки за молекулярно тестване за селекция на пациенти с рак на белия дроб за инхибитори на EGFR и ALK тирозин киназа: Насоки от колежа на американските патолози, Международна асоциация за изследване на рака на белия дроб и Асоциация по молекулярна патология. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.

> Nagashima, O. et al. Високо разпространение на геномни аномалии при млади пациенти с рак на белия дроб. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.

> Ou, S. et al. Кризотиниб за лечение на нелекуван с ALK рак на белите дробове: история на успеха, за да се установи второто десетилетие на молекулярната целева терапия в онкологията. Онколог . 2012. 17 (11): 1351-75.

> Плужански, А., Пиорек, А., и М. Кразаковски. Кризитиниб при лечението на недребноклетъчен белодробен карцином. Съвременна онкология (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.

> Ren, S. et al. Анализ на мутациите на водача при жени от азиатски пациенти, които не са пушили, с белодробен аденокарцином. Клетъчна биохимия и биофизиология . 2012. 64 (2): 155-60.

> Shaw, A. et al. Кризотиниб срещу химиотерапия при напреднал ALK-положителен рак на белия дроб. Новият вестник в Англия . 2013. 368: 2385-2394.

> Сандем Г. Университет на Колорадо, онкологичен център. ALK-положителен белодробен рак развива резистентност към кризотиниб - сега какво? 6.4.12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/

Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, К. et al. Основен компонент на витамин Е, а-токоферол инхибира анти-туморната активност на кризотиниб срещу клетки, трансформирани от EML4-ALK. Европейски вестник на фармакологията . 2018 фев 11. (Ебб пред печат).