През лятото на 2017 г. изследователите съобщават за резултатите от проучването CANTOS, при което лечението с противовъзпалително лекарство канакинумаб (Illaris, Novartis) значително намалява риска от сериозни сърдечносъдови събития при хора, които са изложени на висок риск.
Повечето експерти смятат, че CANTOS ще бъде запомнен като опитен опит, тъй като представлява първото наистина солидно клинично доказателство, че лекарствената терапия, специално насочена към намаляване на възпалението, може да подобри сърдечните резултати.
Идентифицирането на възпалението като нова цел за превантивно лечение със сигурност е причина за оптимизъм и можем да очакваме, че голяма част от изследванията сега ще бъдат насочени в тази посока. Трябва обаче да сме скептични, че конкретното лекарство, използвано в клиничното изпитване на CANTOS - канакинумаб - някога ще се превърне във важен вариант на лечение за хора с повишен сърдечносъдов риск.
Възпаление и атеросклероза
От десетилетия е известно, че възпалението играе роля в атеросклерозата и по-специално, че възпалителните клетки са важна характеристика на атеросклеротичните плаки. В тези плаки макрофагите (вид бели кръвни клетки), които са поели окислен LDL холестерол, освобождават множество възпалителни вещества, предизвикващи възпаление. В продължение на години се смята, че това възпаление помага за растежа на плаките и дори за разкъсване на плаката. Разрушаването на плаката може да бъде фатално. Разкъсването на плаки обикновено е събитие, което най-накрая води до остър коронарен синдром , което води до нестабилна ангина или инфаркт .
Съществуват и данни от клинични проучвания, които твърдо показват, че възпалението е важно при определяне на изхода на човек с атеросклероза. По-специално, повишените кръвни нива на два маркера на възпалението - С-реактивен протеин (CRP) и интерлевкин-6 - са свързани с повишен риск от сърдечни пристъпи и други сърдечно-съдови събития.
Освен това, проучванията показват, че статинните лекарства - които са известни с намаляването на нивата на холестерола, но които също намаляват възпалението - са ефективни при подобряването на клиничните резултати на високорисковите индивиди, които имат високи нива на CRP, дори когато нивата на холестерола не са особено високи. (Много специалисти вярват, че това е така, защото статините правят много повече от "просто" намаляването на холестерола, което ги прави уникално ефективни при понижаване на сърдечно-съдовия риск.
Въпреки това до клиничното проучване CANTOS никое клинично проучване не е доказало, че намаляването на васкуларното възпаление, без да се намаляват нивата на холестерола, би подобрило клиничните резултати.
Процесът на CANTOS
Проучването на CANTOS се възползва от уникално лекарство, което е насочено към специфичен компонент на възпалителния отговор. Канакинумаб е моноклонално антитяло, което инхибира интерлевкин-1b, цитокин, който е критично важен в възпалителния път, свързан с интерлевкин-6. Канакинумаб е одобрен от няколко години за лечение на някои тежки ревматологични нарушения, но никога не е бил използван за лечение на сърдечно-съдови заболявания.
В клиничното изпитване на CANTOS над 10 000 души, които са оцелели от инфаркт и които са имали повишени кръвни нива на CRP, са били рандомизирани да получават инжекции от канакинумаб или от плацебо.
След средно 3,7 години на проследяване, хората, които са били рандомизирани да получават 150 mg инжекции канакинумаб (но не и тези, които са получили или 50 mg или 300 mg), са имали статистически намален риск от сърдечно-съдови събития (измерени чрез комбинирана крайна точка състоящ се от нефатален инфаркт, нефатален инсулт или сърдечно-съдова смърт). Общата смъртност не се повлиява от канакинумаб.
Ползата, постигната с 150 mg инжекции, макар и статистически значими, е с относително малка величина и с маргинално клинично значение. В плацебо групата има 4.11 клинични събития на 100 човек-години, срещу 3.86 събития на 100 човек-години при хора, получаващи 150 mg канакинумаб.
С други думи, абсолютното намаляване на риска при изследваната популация е било по-малко от 1% след почти четири години лечение. Въпреки че това ниво на полза не е много впечатляващо, то все още е статистически значимо. По този начин резултатите от проучването CANTOS ясно показват, че за пръв път анти-възпалителната терапия може да подобри общите сърдечно-съдови резултати при високорисковите индивиди.
Струва си да се подчертае отново, че канакинумаб не е противовъзпалително лекарство. Вместо това тя е насочена към конкретен и уникален аспект на възпалителната каскада. В никакъв случай не е ясно, че лекарства, които засягат други аспекти на възпалението, също биха били полезни. В действителност е добре известно, че нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС), изглежда, влошават сърдечно-съдовия риск. Така че привидната сърдечно-съдова полза, наблюдавана при канакинумаб, не се отнася за други противовъзпалителни средства.
Като странична бележка, хората в проучването CANTOS, които са получили канакинумаб, са наблюдавани с намален риск от смърт от рак на белите дробове - друго състояние, при което се смята, че възпалението играе важна роля. Така че процесът на CANTOS също откри нов път за изследване на възпалението и рака.
Основното нежелано събитие, наблюдавано при канакинумаб в клиничното изпитване на CANTOS, е малко, но статистически значимо увеличение на смъртта поради инфекции. Тъй като често е необходим силен възпалителен отговор за борба с инфекциите, тази констатация не е голяма изненада.
Какво означава всичко това
Съмнява се, че проучването CANTOS ще доведе до широкото използване на канакинумаб за намаляване на сърдечносъдовите инциденти при хора, които са изложени на висок риск. Не само истинската клинична полза от канакинумаб изглежда доста маргинално, но и това лекарство е изключително скъпо. Текущото лечение с канакинумаб при хора с тежки ревматологични състояния струва около 200 000 щатски долара годишно. Скромната степен на сърдечно-съдова полза, наблюдавана в проучването CANTOS, със сигурност няма да оправдае използването на такова скъпо лекарство.
Така че най-вероятно значението на изследването на CANTOS не е, че е идентифицирала специфична нова превантивна терапия за сърдечни заболявания, а по-скоро, че е определила нова цел за изследване.
Досега намаляването на сърдечно-съдовия риск с медикаменти е било ограничено почти до понижаване на холестерола (главно със статини), а може би и да се възпрепятства тромбозата (с аспирин ). Сега изглежда, много по-ясно от всякога, че потискането на специфичните аспекти на възпалителния отговор в кръвоносните съдове може също така да намали честотата на сърдечносъдовите катастрофи.
Можем да очакваме, че фармацевтичните компании бързо ще се възползват от този нов подход за терапия и значително ще засилят развитието на други агенти, които могат да облекчат васкуларното възпаление. Ако това усилие прониква в нещо подобно на това, което много експерти прогнозират сега, процесът на CANTOS наистина ще бъде считан за основен пробив в лечението на сърдечно-съдови заболявания - независимо дали употребата на самия канакинумаб някога става често срещана.
Словото от
Сега изглежда почти сигурно, че възпалението играе важна роля в развитието на атеросклерозата и в изхода на хората, които имат атеросклерозно съдово заболяване. Проучването на CANTOS показа, че целева терапия, насочена към специфични аспекти на възпалителния отговор, може значително да подобри резултата от хората, които са изложени на висок риск.
Докато канакинумаб - лекарството, използвано в клиничното изпитване на CANTOS, може никога да не се разпространява широко в сърдечно-съдовите заболявания, изследователите вече са създали нов път за лечение на това заболяване. През следващите години можем да очакваме да чуем много повече за възпалението като причина за атеросклероза и за нови терапии, насочени към потискане на това възпаление.
> Източници:
> Libby P, Ridder PM, Hansson GK, Трансатлантическа мрежа за атеротромбоза Leducq. Възпаление при атеросклероза: от патофизиология до практика. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren Т и др. Противовъзпалителна терапия с канакинумаб за атеросклероза. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Вебер С, Noels H. Атеросклероза: Текуща патогенеза и терапевтични възможности. Nat Med 2011; 17: 1410.